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    多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，可明顯縮短患者預期壽命。隨著(zhù)沙力度胺、硼替佐米、來(lái)那度胺等藥物作為一線(xiàn)治療的應用，MM 的療效明顯改善，但仍會(huì )復發(fā)，復發(fā) MM 的治療的確對臨床是一個(gè)很大的挑戰。最近，Blood 雜志在 How I treat 系列中討論了復發(fā) MM 的治療方法。

    對于無(wú)癥狀復發(fā) MM,可以適當延遲治療；已經(jīng)有癥狀、晚期復發(fā) MM,必須立即進(jìn)行挽救治療。此外，對于多次復發(fā)患者，再治療和序貫治療獲益明顯。對于侵襲性復發(fā)及所有治療方案均已用過(guò)的患者，推薦繼續治療直至疾病進(jìn)展。

    首次自體干細胞移植（ASCT）前持續緩解 2 年以上患者，再行 ASCT 可能獲益。對于侵襲性或伴有預后不良的細胞遺傳學(xué)異常患者，如果在行 ASCT 后的前兩年復發(fā)，應考慮異體移植。最后，一些新藥正在進(jìn)行臨床試驗，可鼓勵部分患者參加該類(lèi)型的研究。下面，我們就以具體的病例來(lái)討論一下復發(fā) MM 的治療。

    病例 1:復發(fā) MM 患者 VTD 方案化療

    患者女性，52 歲，2011 年 6 月因病理性骨折入院，被診斷為 IgA-λ型 MM（M 蛋白 4.5g/L,尿輕鏈蛋白 24 小時(shí)分泌量 1163mg）。骨髓涂片提示漿細胞占 57%,無(wú)細胞遺傳學(xué)異常。

    隨后患者進(jìn)行了髖關(guān)節置換術(shù)和 VTD 方案化療（硼替佐米、沙力度胺、**）。化療 3 個(gè)療程后，尿輕鏈蛋白增加至 1376mg/24 小時(shí)，緊接著(zhù)開(kāi)始來(lái)那度胺和**的挽救治療。4 個(gè)療程后，患者達到良好的部分緩解（VGPR），尿 M 蛋白 <100mg/24 小時(shí)。

    2012 年患者行 ASCT,預處理方案為馬法蘭 200 mg/m2.2013 年 5 月前患者一直處于 VGPR,隨后疾病進(jìn)展，尿輕鏈蛋白 613mg/24 小時(shí)。患者有同源兄弟姐妹供體，來(lái)那度胺聯(lián)合** LenDex 挽救治療后打算行低劑量預處理異基因干細胞移植（Allo-RIC）。3 個(gè)療程 LenDex 挽救治療后，患者達 VGPR,2013 年 9 月行 Allo-RIC.患者未出現嚴重的 GVHD,Allo-RIC 一年后患者達到嚴格的免疫表型 CR 且無(wú)癥狀。
 

    圖 1:該患者的主要治療方案和時(shí)間

    點(diǎn)評

    患者為 IgA-λ型 MM,有輕鏈尿蛋白的分泌，IgA 血清水平接近臨界閾值（5g/L）。關(guān)于初始治療，對于標危和高危的 MM,我們一般選擇最佳治療方案。就該患者來(lái)說(shuō)，行 ASCT 前，VTD 為一種高度有效的誘導方案。但是，仍有 15% 的患者未達緩解。在這種情況下，LenDex 是首選的挽救治療方案。該患者已達 VGPR,行 ASCT 后未改善緩解狀態(tài)，一年后出現疾病進(jìn)展，此時(shí)患者尿中已出現輕鏈蛋白，這往往預示著(zhù)預后較差。

    該患者對硼替佐米耐藥，ASCT 后出現早期復發(fā)，對大劑量馬法蘭耐藥，因此可考慮同源兄弟姐妹供體的 Allo-RIC.考慮到 LenDex 方案對患者有效，相同治療方案可使患者再達 VGPR.

    異體干細胞移植（Allo-SCT）是一種潛在治愈晚期 MM 的療法，但清髓性預處理的移植相關(guān)死亡率（TRM）高達 20% 以上，因此，該患者還是選擇了 Allo-RIC.行 Allo-RIC 和 Allo-SCT 的患者預后相差不大。雖然 Allo-SCT 清髓性預處理移植相關(guān)死亡率（TRM）高達 20% 以上，但 Allo-RIC 移植后復發(fā)率較高。最近的研究報道，行 Allo-RIC 的患者 PFS 和 OS 顯著(zhù)延長(cháng)。

    盡管異體移植在 MM 的治療中仍存在爭議，但在下面兩種情況下仍推薦：1）誘導治療后行 ASCT 復發(fā)；2）伴有預后不良細胞遺傳學(xué)異常的高危患者出現 LDH 升高或 ISS 分期為 III 期，對所有化療方案耐藥。

    該患者符合 Allo-SCT 的指征：病情具有侵襲性，伴有骨質(zhì)破壞和輕鏈蛋白分泌，對 VTD 方案耐藥，且行 ASCT 后復發(fā)。在這種情況下，目前的抗骨髓瘤藥物不大可能使疾病長(cháng)期控制。該患者未出現嚴重的 GVHD,Allo-SCT 一年后達到嚴格的 CR,有長(cháng)期緩解和最終治愈的希望。

    病例 2:烷化劑初始治療耐藥、硼替佐米有效

    患者男性，52 歲，2001 年 5 月出現腎臟病變，表現為大量蛋白尿。患者唯一主訴就是乏力，血常規 HGB 11.4 g/dL,血清 IgG-k 單克隆蛋白為 51 g/L,尿蛋白 7.7 g /24 小時(shí)，血肌酐 1.1 mg/dL.骨髓涂片提漿細胞占 46%,骨骼檢查顯示溶解性顱骨病變。皮下脂肪淀粉蛋白陰性。

    患者交替予 BCMP 方案（長(cháng)春新堿，卡莫司汀，環(huán)磷酰胺，美**）和 VBAD 方案（** / 長(cháng)春新堿，卡莫司汀，阿霉素，**）化療 6 療程未緩解。

    2001 年 10 月，患者接受單藥沙力度胺（400mg/ 天）挽救治療，療效達最小緩解（MR），隨后行 ASCT.患者在 2002 年 5 月和 11 月分別接受了 ASCT,預處理方案分別為馬法蘭 200 mg/m2（2002 年 5 月）、BCNU（環(huán)磷酰胺，依托泊苷，卡莫司汀），無(wú)明顯療效。

    2005 年 3 月患者疾病進(jìn)展，用硼替佐米挽救治療失敗。2006 年 5 月，患者血清 M 蛋白增加至 41 g/L,尿蛋白 2.33 g/24 小時(shí)。再次用沙力度胺（200mg/ 天）治療，達 MR,但因患者不能耐受停藥。

    2008 年 5 月，患者血清 M 蛋白增加至 38 g/L,尿蛋白 0.6g/24 小時(shí)。當時(shí)，來(lái)那度胺在歐洲已被批準上市，于是開(kāi)始 LenDex 方案治療，達 VGPR.由于患者的耐受性差，來(lái)那度胺和**分別減至 15mg 和 20mg,只在第 1,4 天服用。患者達到持久 VGPR,直到 2014 年 9 月繼續治療時(shí)仍然緩解。
 

    圖 2:該患者的主要治療方案和時(shí)間

    點(diǎn)評

    患者被診斷為 MM 且表現有大量蛋白尿，MM 患者出現蛋白尿的最常見(jiàn)的原因是輕鏈蛋白淀粉樣變性（AL），該患者沒(méi)有其他特征符合 AL 且皮下脂肪淀粉蛋白陰性，因此腎淀粉樣變性診斷不成立，因此開(kāi)始 MM 的治療。

    在治療的過(guò)程中，有趣的是治療有反應時(shí)患者的蛋白尿減少或消失，但骨髓瘤卻出現了進(jìn)展。該患者對常規和大劑量的細胞毒藥物和硼替佐米都耐藥，而對免疫調節藥物（IMiDs）沙力度胺和來(lái)那度胺異常敏感。

    事實(shí)上，患者經(jīng)單藥沙力度胺治療已達 2 次 MR.但因乏力、便秘和外周神經(jīng)病變等副作用而停藥。該患者經(jīng)沙力度胺治療達 2 次持久 MR,不僅表明他對 IMiDS 異常敏感，同時(shí)也強調了復發(fā)難治骨髓瘤患者達到 MR 的重要性。

    在下一個(gè)療程中，也為患者選擇了更有效且毒性更小的來(lái)那度胺。有證據表明來(lái)那度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥比單藥來(lái)那度胺緩解率高且緩解持續時(shí)間長(cháng)。基于此原因，我們通常選用來(lái)那度胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。

    相比之下，沒(méi)有證據表明沙力度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，所以該患者只用單藥沙力度胺治療。此前患者也用過(guò)大劑量的**（VBAD 方案），但是失敗了。

    患者經(jīng) 3 個(gè)療程 LenDex 方案治療后達 PR,隨后達 VGPR.現在的問(wèn)題是，維持治療需要幾個(gè)療程。一些醫生的選擇（尤其是歐洲）是：對于緩解的患者，治療 1 或 2 年后停止，這樣做可以避免潛在毒性和降低患者的花費，直至疾病進(jìn)展再治療。

    這種方案似乎合理，到目前為止還沒(méi)有來(lái)那度胺長(cháng)期治療后維持治療需要多久的研究。由于缺乏來(lái)那度胺維持治療需要多久的證據（特別是對所有抗骨髓瘤藥物耐藥），我們傾向于使用一種患者可以耐受的方案維持治療，直至疾病進(jìn)展。

    患者已接受 6 年多的 LenDex 方案治療，幾乎可以確定患者的疾病不會(huì )再進(jìn)展。對 IMiDs 如此敏感的患者，我們認為最佳的方案是泊馬度胺和**。其它方案包括：（1）在 LenDex 方案中添加協(xié)同藥物，如 elotuzumab;（2）蛋白酶體抑制劑（PIs）：如卡非佐米或 ixazomib,雖然他以前對硼替佐米耐藥；（3）單克隆抗體：如抗 CD38（daratumumab 或 SAR650984）單藥或聯(lián)合治療。

    病例 3:硼替佐米再治療成功

    患者女性，57 歲，1999 年 5 月出現骨痛，被確診為 IgG-κ型 MM,血清 M 蛋白 43.6 g/L,尿輕鏈 k 蛋白 116 mg/24 小時(shí)，骨髓涂片提示漿細胞占 12%,有溶骨性病變。患者血常規提示白細胞 0.3 × 109/L,血紅蛋白和血小板正常。由于白細胞嚴重減少，未使用烷化劑治療，予 VBAD 方案化療 6 個(gè)療程后行 ASCT,隨后予α2b 干擾素維持治療，患者于 2001 年 2 月達 CR,白細胞計數恢復至正常。

    2002 年 10 月，患者疾病進(jìn)展，出現自發(fā)性肋骨骨折和白細胞減少（0.5 ×109/L）。予單藥沙力度胺（400mg/ 天）挽救治療，患者血清 M 蛋白從 45g/L 下降至 15 g/L,白細胞恢復正常。10 個(gè)月后，由于出現 2 級外周神經(jīng)病變，沙力度胺停藥。

    2005 年 6 月，患者再次出現 M 蛋白升高（33 g/L）和白細胞減少（0.6×109/L）。由于患者用沙力度胺治療出現 1 級外周神經(jīng)病變，因此予減量的硼替佐米（1 mg/m2）單藥治療。2 個(gè)療程后，患者 M 蛋白升高至 48.6 g/L,白細胞進(jìn)一步減少（0.13×109/L），未出現嚴重的外周神經(jīng)病變。

    硼替佐米的量加至 1.3mg/m2,并開(kāi)始予 G-CSF 升白治療（每周 3 次）。6 個(gè)療程后，患者達 PR,血清 M 蛋白下降至 14g/L,白細胞恢復正常，停藥。

    9 個(gè)月后（2006 年 11 月），患者再次出現 M 蛋白升高和中性粒細胞減少。予 8 個(gè)療程足量的硼替佐米治療，輔助以 G-CSF 升白，患者 M 蛋白下降至 21g/L,中性粒細胞計數恢復至正常。7 個(gè)月后（2007 年 10 月），患者的 M 蛋白再次升高至 40 g/L,這次的方案為 LenDex,療效評估為 PR,患者 M 蛋白下降至 11g/L.隨后患者一直予 LenDex 方案治療，仍達 PR 直至患者 2011 年 5 月疾病進(jìn)展死亡。
 

    圖 3:該患者的主要治療方案和時(shí)間

    點(diǎn)評

    雖然中性粒細胞減少不是由嚴重的骨髓侵犯引起，但這非常罕見(jiàn)，我們只見(jiàn)過(guò)幾個(gè)病例。值得注意的是，該患者治療有效時(shí)中性粒細胞計數就恢復正常，但復發(fā)時(shí)又減少。首次復發(fā)時(shí)，該患者用單藥沙力度胺治療有效，但因神經(jīng)病變停藥。殘留毒性的存在，尤其是外周神經(jīng)病變，須要注意，因為它可以影響復發(fā)治療的效果。由于該患者出現了沙力度胺相關(guān)的外周神經(jīng)毒性，下一個(gè)療程的挽救治療選擇的是硼替佐米。

    硼替佐米在治療 MM 的過(guò)程中，我們想強調的是單獨給藥方案、劑量依賴(lài)效應和再治療的好處。考慮到單藥治療，我們想強調的是一項 2 期試驗結果強烈支持硼替佐米和**只具有添加劑的作用，而不是協(xié)同作用。

    此外，在硼替佐米再治療的研究中，硼替佐米 / **較單藥硼替佐米患者獲益甚微。對于復發(fā)的患者（適合 ASCT），3-4 個(gè)療程硼替佐米加**誘導治療是最合理的。但如果患者不打算做 ASCT,我們推薦單藥硼替佐米治療，如果沒(méi)有效果，可考慮換其他挽救治療方案。

    雖然 CREST 研究顯示 1mg/m2 劑量的硼替佐米仍然有效，但該患者在 2 個(gè)療程的 1mg/m2 劑量硼替佐米之后發(fā)生了劑量依賴(lài)反應并出現疾病進(jìn)展，當劑量增加至 1.3mg/m2 時(shí)患者達到 PR,這強調了全劑量的重要性。就這一點(diǎn)而言，應當對皮下注射硼替佐米 1.6mg/m2 進(jìn)行研究。最后該患者用硼替佐米再治療 1 年仍獲益。

    最近的一項 2 期前瞻性研究同樣也表明硼替佐米再治療同樣是一種有效的治療方案，沒(méi)有顯著(zhù)的累計毒性。硼替佐米皮下注射可降低外周神經(jīng)毒性是有利于這一方案的另一個(gè)論證。通常，硼替佐米需要固定治療幾個(gè)療程，延長(cháng)療程是否對復發(fā)患者有益尚不清楚。目前在一線(xiàn)治療方案中，硼替佐米的用法為劑量 1.3 mg/m2,2 周一療程，共 2 年或硼替佐米聯(lián)合沙力度胺，3 個(gè)月 1 療程，共 3 年，該療法可使患者受益且毒副作用可接受。

    病例 4:第 2 次 ASCT 治療成功

    患者男性，42 歲，2002 年出現顱骨腫塊，病理活檢提示為漿細胞瘤。他被確診為 IgA-κ型 MM,血清 M 蛋白 11.5 g/L,骨髓涂片提示漿細胞占 6%,伴多發(fā)溶骨性破壞。隨后予 6 個(gè)療程的 VBMCP/VBAD 方案化療，達 CR.然后行 ASCT,預處理方案為馬法蘭 200 mg/m2, 然后予 α-2b 干擾素和**維持治療。患者一直處于 CR 直至 2006 年 10 月出現復發(fā)（無(wú)癥狀），血清 M 蛋白緩慢增加，2008 年 2 月 M 蛋白達 28.2 g/L.

    患者接受了 4 個(gè)療程硼替佐米 / **挽救治療，療效評估為 PR.2008 年 8 月再次行 ASCT,預處理方案仍為馬法蘭 200 mg/m2.2012 年 2 月，患者再次出現無(wú)癥狀復發(fā)，2012 年 12 月，血清 M 蛋白上升至 27.3 g/L.患者接受了正在進(jìn)行 2 期臨床試驗的三線(xiàn)治療方案--沙力度胺、**和 elotuzumab.

    2013 年 7 月，患者第 3 次達 CR,并且在治療過(guò)程中仍保持 CR.但 2014 年 7 月免疫固定檢測出 IgA-k M 蛋白，2014 年 9 月評估疾病未進(jìn)展。
 

    圖 4:該患者的主要治療方案和時(shí)間

    點(diǎn)評

    該患者患有顱骨軟組織漿細胞瘤，伴有髓外浸潤的 MM 常規劑量化療預后較差。對于打算移植的患者，PETHEMA 組研究結果顯示髓外浸潤患者誘導治療期間疾病進(jìn)展率顯著(zhù)提高。雖然不影響 PFS,但髓外漿細胞瘤患者 OS 顯著(zhù)縮短。相比之下，2 項研究結果顯示，如果沒(méi)有髓外浸潤，接受 ASCT 患者預后相似，這表明大劑量化療可以克服髓外浸潤的不良預后。該患者用 VBMCP/VBAD 方案化療后髓外漿細胞瘤消失也證明了這一點(diǎn)。

    患者隨后接受 ASCT.在他患病過(guò)程中，漿細胞瘤沒(méi)有再復發(fā)。完全緩解 42 個(gè)月后，患者出現無(wú)癥狀復發(fā)。根據我們的經(jīng)驗，50% 的患者接受 ASCT 出現無(wú)癥狀復發(fā)后會(huì )再復發(fā)，從無(wú)癥狀復發(fā)到需要治療大概為 6 個(gè)月。

    在該病例中，值得注意的是，患者血清 M 蛋白進(jìn)行性增加，但卻直到 18 個(gè)月后才需要治療。事實(shí)上，1/4 接受 ASCT 后無(wú)癥狀復發(fā)的患者可以安全地延遲治療長(cháng)達 2 年以上。我們同樣也發(fā)現治療達 CR 后復發(fā)的患者，特別是 ISS 分期為 I 或 II 期、確診時(shí)尿輕鏈蛋白不高的患者，從復發(fā)到需要治療同樣可以延遲很長(cháng)時(shí)間。

    ASCT 后晚期復發(fā)的患者挽救治療方案一般選擇二線(xiàn)大劑量化療。研究發(fā)現影響復發(fā)患者 OS 的相關(guān)因素包括：復發(fā)時(shí)間、復發(fā)類(lèi)型（無(wú)癥狀：有癥狀）和第二次自體移植或異體移植挽救治療方案的選用。

    第一次 ASCT 后超過(guò) 3 年才復發(fā)的患者行第二次挽救 ASCT 最獲益。值得注意的是，該患者第二次 CR 的持續時(shí)間 >3 年，與第一次 CR 相似。患者隨后出現其它的無(wú)癥狀復發(fā)，并經(jīng)三線(xiàn)治療方案--沙力度胺、**和和單克隆抗體 elotuzumab 治療達到新的 CR,持續 1 年，隨后再出現其它無(wú)癥狀復發(fā)。

    盡管 elotuzumab 單藥治療療效欠佳，但有證據表明 elotuzumab 與來(lái)那度胺 / **聯(lián)合應用可產(chǎn)生協(xié)同作用。該病例說(shuō)明生物學(xué)惰性和化療敏感的患者可以達到怎樣的長(cháng)期生存，盡管疾病反復復發(fā)。該患者將來(lái)可能的可用治療方案包括：（1）來(lái)那度胺 / **，（2）卡非佐米加或不加**，（3）泊馬度胺 / **。

    考慮到第二次自體移植的緩解持續時(shí)間，還應當考慮第 3 次 ASCT.盡管這名患者 56 歲，但是我們認為異體 RIC 不是治療晚期和非侵襲性復發(fā)且對化學(xué)高度敏感患者的方案。

    總結

    對于血清學(xué)無(wú)異常復發(fā) MM（特別是 I/II 期或 CR 后復發(fā)患者），可以適當延遲治療。相比之下，對于確診時(shí)已是侵襲性且尿蛋白明顯升高的患者，必須立即治療。下面的兩條指標符合其一都應治療：1）連續 2 個(gè)月血清 M 蛋白升高一倍；2）連續 2 個(gè)月血清或尿 M 蛋白 >10 g/L 或 500mg/24 小時(shí)。

    初始治療達 PR、一線(xiàn)方案停止治療后超過(guò) 1 年復發(fā)或挽救方案停止治療后超過(guò) 6 個(gè)月復發(fā)的患者，再治療時(shí)相同方案可能受益。對于多次復發(fā)的患者，我們建議用序貫療法，不推薦多藥聯(lián)合治療。

    當選擇挽救治療方案時(shí)，須考慮該藥物起協(xié)同作用還是只起添加劑的效果。例如，**和硼替佐米聯(lián)用時(shí)只起添加劑的效果，而與來(lái)那度胺聯(lián)用時(shí)起協(xié)同作用。如果 LenDex 方案與硼替佐米或新型蛋白酶體抑制劑（卡非佐米或 ixazomib），或單抗隆抗體（elotuzumab 或 CD38 單抗）聯(lián)用時(shí)較單獨 LenDex 方案療效好，復發(fā)的患者應該首先考慮這種三藥聯(lián)合方案。

    患者適合干細胞移植，誘導方案用硼替佐米 / **或 LenDex 方案最合適。如果蛋白酶體抑制劑或包含 IMiDs 的方案治療無(wú)效，PACE（順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺和依托泊苷）等減瘤負荷方案應該有用。

    對于惰性復發(fā)患者，如果因藥物毒性長(cháng)期挽救方案不能用或未來(lái)可能有更有效的治療方案我們一般只給固定的幾個(gè)療程化療。相反，對于侵襲性復發(fā)或所有治療方案無(wú)效的患者我們傾向于繼續治療直至疾病進(jìn)展。

    對于第一次 ASCT 緩解期超過(guò) 2 年復發(fā)的患者，可以再行挽救的 ASCT.對于 ASCT 緩解期在 2 年內復發(fā)，特別是侵襲性疾病或伴有預后不良的細胞遺傳學(xué)異常患者，可以考慮 Allo-RIC.

    未來(lái)展望

    盡管近年來(lái)復發(fā) MM 的治療進(jìn)步很大，但仍不能令人滿(mǎn)意，新藥的出現值得期待，如蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、ixazomib）或 IMiDs （pomalidomide）。最近的兩項研究數據表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC）伏立諾他和帕比司他加硼替佐米可延長(cháng)患者的 PFS,但毒性較大，還需更多的研究來(lái)證明其療效。

    單克隆抗體 FRMF7（elotuzumab）和抗 CD38（daratumumab,SAR650984），特別是當與硼替佐米 / **或來(lái)那度胺 / **聯(lián)用時(shí)，可提高療效。更值得期待是免疫療法。但目前這些藥物還正在進(jìn)行臨床試驗，未真正用于臨床，讓我們拭目以待。