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    當前微生物組學(xué)已經(jīng)成為生物醫學(xué)研究的熱點(diǎn)，這一領(lǐng)域的內在改變是將過(guò)去認為導致疾病的微生物作為生物體功能的一部分，但是微生物和宿主之間互惠互利的關(guān)系形成基礎，是理解微生物組學(xué)的核心問(wèn)題，但許多人并不關(guān)心。

    這個(gè)問(wèn)題要從一個(gè)海洋動(dòng)物夏威夷短尾烏賊談起。夏威夷短尾烏賊居住在深海黑暗之處。它們能夠與發(fā)光細菌費氏弧菌形成共生關(guān)系，并通過(guò)一個(gè)特殊的光器官內寄宿著(zhù)這些細菌，從而控制照明強度和方向。該器官能夠形成許多光線(xiàn)，它所產(chǎn)生的神經(jīng)細胞也能夠感受到這些光線(xiàn)，其內部裝載的蛋白質(zhì)能夠探測到光線(xiàn)。這個(gè)光線(xiàn)器官事實(shí)上是一對原始眼，裝配著(zhù)自己的“虹膜”和“透鏡”.看上去就像這種烏賊裝配著(zhù)活生生的一對“可視手電筒”.

    在海洋中，這些細菌發(fā)出的光亮與夜空傾瀉而下的月光類(lèi)似，發(fā)光的細菌能讓烏賊和背景接近，這類(lèi)似于變色龍改變皮膚顏色的功能，通過(guò)這種高超的“隱形”工具，烏賊可以和容易獲得食物。從海底向上看，烏賊可以隱形，如果從海面向下觀(guān)察，烏賊可以發(fā)出光彩迷人的熒光，非常漂亮。

    美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校動(dòng)物學(xué)教授Margaret McFall-Ngai就是專(zhuān)門(mén)利用這些美麗的動(dòng)物研究動(dòng)物和微生物相互關(guān)系的科學(xué)家。正是她們的前期研究，給微生物組研究打下重要理論基礎。

    McFall-Ngai研究的科學(xué)問(wèn)題就是短尾烏賊和費氏弧菌之間的合作關(guān)系，經(jīng)過(guò)26年的辛苦研究，她們獲得了非常重要的證據，回答了在建立這種合作關(guān)系上，費氏弧菌為什么會(huì )成為短尾烏賊的必然寄生菌，而且這種合作關(guān)系不僅是幫助短尾烏賊獲得“隱形”工具，而且能和免疫系統相互作用，調節短尾烏賊生物鐘，甚至改變?yōu)踬\的身體結構，影響其早期發(fā)育過(guò)程。

    其中一些發(fā)現讓McFall-Ngai開(kāi)創(chuàng )了新的研究領(lǐng)域。1978年McFall-Ngai開(kāi)始學(xué)術(shù)生涯，當時(shí)微生物學(xué)家將研究重點(diǎn)放在微生物作為病原體和導致疾病的原因上，最近10年，隨著(zhù)基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家有能力識別生活在人和其他動(dòng)物體內的上萬(wàn)億種微生物，發(fā)現了這些微生物如何促進(jìn)宿主的發(fā)育、消化甚至是行為。這一研究領(lǐng)域被稱(chēng)為元基因組學(xué)，已經(jīng)是當前生物學(xué)最熱門(mén)的領(lǐng)域之一。McFall-Ngai的早期研究為這一領(lǐng)域奠定了重要的理論基礎。加州理工學(xué)院地球生物學(xué)家Dianne Newman表示，McFall-Ngai在該領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )性的研究，使元基因組學(xué)成為很有吸引力的話(huà)題。

    不過(guò)微生物組研究的喜憂(yōu)參半。這一領(lǐng)域的科學(xué)家將重點(diǎn)放在大批微生物測序和尋找對健康產(chǎn)生重要影響的細菌類(lèi)型等方面，烏賊和費氏弧菌之間合作關(guān)系的研究并沒(méi)有受到持續必要的重視。研究人員表示，研究微生物組必須認真學(xué)習理解McFall-Ngai提出的烏賊—細菌共生關(guān)系，通過(guò)這種簡(jiǎn)單的關(guān)系才能深入理解宿主和微生物的關(guān)系。這就好象用海兔神經(jīng)元的學(xué)習記憶現象理解高等生物大腦的學(xué)習功能。人類(lèi)微生物組研究領(lǐng)軍人物華盛頓大學(xué)教授Jeff Gordon說(shuō)，充分利用這種體系所展現的經(jīng)驗教訓非常重要。

    烏賊研究屬于冷門(mén)學(xué)科，McFall-Ngai的個(gè)性就喜歡走別人不走的路。McFall-Ngai的搭檔微生物學(xué)家Ned Ruby回憶第一次在洛杉磯遇到McFall-Ngai時(shí)的印象，她開(kāi)車(chē)總希望走別人不常走的路線(xiàn)，即使路程更長(cháng)，她也樂(lè )于嘗試。問(wèn)他為什么這樣，McFall-Nga說(shuō)我們永遠不知道高速公路何時(shí)被關(guān)閉。她喜歡四處探尋，然后選擇合適路線(xiàn)。這也是她研究的習慣模式。

    在研究生時(shí)期，McFall-Ngai癡迷于生物體發(fā)光現象，她研究一種攜帶發(fā)光菌的魚(yú)。她想弄清楚這種合作關(guān)系是如何開(kāi)始的，但是研究遭遇挫折，因為實(shí)驗室里很難養活這種魚(yú)。后來(lái)一位同事提醒她嘗試一種烏賊，胚胎學(xué)家使用這種夏威夷附近淺海礁石平臺上的烏賊，但從沒(méi)有人研究過(guò)這種動(dòng)物和體內細菌的關(guān)系，1988年McFall-Ngai為此專(zhuān)門(mén)來(lái)到夏威夷。

    為開(kāi)展這一研究，她需要細菌學(xué)家的幫助，就這樣Ruby成為她的學(xué)術(shù)搭檔，兩人在洛杉磯上課時(shí)認識。當McFall-Ngai研究烏賊時(shí)，兩人成為專(zhuān)業(yè)上的合作伙伴。他們已經(jīng)知道，烏賊孵化后幾小時(shí)內費氏弧菌便會(huì )寄居上去。但細菌如何進(jìn)入烏賊發(fā)光器官的呢？為何這種細菌成為這里的唯一一種寄生菌？為解決這些問(wèn)題，Ruby在細菌中轉染熒光蛋白基因追蹤細菌的轉移路線(xiàn)。

    兩人發(fā)現，共生關(guān)系開(kāi)始于新生烏賊身體下面。開(kāi)始布滿(mǎn)黏液的纖毛產(chǎn)生一股可將吸引細菌的“洪流”.2013年，McFall-Ngai的博士后Natacha Kremer發(fā)現，當費氏弧菌首次接觸烏賊時(shí)，它能立刻改變很多烏賊基因的表達水平。其中一些基因能產(chǎn)生抗菌蛋白，這樣能創(chuàng )造一種不適合其他微生物生存的微小環(huán)境，只有費氏弧菌能耐受這種環(huán)境，生存下來(lái)。另外一些基因表達一些酶，能將烏賊黏液分解為殼二糖，這成為細菌生長(cháng)的營(yíng)養物質(zhì)，只需要5個(gè)費氏弧菌就可以讓烏賊產(chǎn)生這些基因表達的改變。費氏弧菌利用這種技術(shù)很快便占領(lǐng)了烏賊的纖毛區。殼二糖還能**細菌遷移到烏賊的光器官，這些細菌一旦到達這里，可以使纖毛細胞增殖，使該器官體積和密度變大，并將這些細菌包圍起來(lái)。并能釋放給其他3-10月大小的烏賊。

    2004年，McFall-Ngai團隊發(fā)現，兩種費氏弧菌分子肽聚糖和脂多糖產(chǎn)生了這些效應。這很讓人吃驚。因為這些分子一直被生物學(xué)家作為病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs），它們會(huì )就迅速發(fā)展的感染向動(dòng)物免疫系統發(fā)出警報。McFall-Ngai將PAMPs中的“病原體”首字母P替換為“微生物”的首字母M,并將其重新命名為MAMPs.她認為這些分子能引發(fā)微弱的炎癥，也能開(kāi)啟一段友好關(guān)系，沒(méi)有它們，烏賊發(fā)光器官永遠不會(huì )達到成熟狀態(tài)。對McFall-Ngai來(lái)說(shuō)，這些成果揭示了生物學(xué)中一個(gè)更廣泛的主題：動(dòng)物成長(cháng)并非只受到基因組中編碼“藍圖”的影響，寄居其體內的微生物同樣產(chǎn)生影響。

    McFall-Ngai有政治家的自信，也有科學(xué)家的朝氣，朋友們都形容她是女王。McFall-Ngai對動(dòng)物—微生物相互作用的重要性深信不疑，她的報告更像是牧師傳道。在McFall-Ngai看來(lái)，因為生物多樣性是微生物構成的，而動(dòng)物生物學(xué)是通過(guò)和微生物相互作用形成的。她認為，認識到動(dòng)物和微生物相互作用的重要性，是自達爾文以來(lái)生物學(xué)最重要的一次***。

    McFall-Ngai利用各種機會(huì )宣傳她的觀(guān)點(diǎn)。2005年，她勸說(shuō)美國微生物學(xué)會(huì )創(chuàng )辦了有益微生物的會(huì )議，一直到現在這一學(xué)術(shù)會(huì )議仍受到學(xué)者們歡迎。***總統召集過(guò)一個(gè)國家科學(xué)院委員會(huì )，目的是給21世紀美國生物學(xué)研究指明方向，McFall-Ngai受邀請參加了這個(gè)會(huì )議。2012年，她創(chuàng )立了一門(mén)課程，教本科生將微生物作為主題研究生物學(xué)原理，她還經(jīng)常利用假期時(shí)間外出教授這門(mén)課程。

    McFall-Ngai正研究一個(gè)假說(shuō)，以代替目前被廣泛接受的一個(gè)進(jìn)化理論，這一理論認為，微生物從其宿主身上獲取利益，但不提供任何回報。一些不發(fā)光的費氏弧菌株有時(shí)也會(huì )寄居在烏賊體內。McFall-Ngai小組發(fā)現，烏賊能利用光學(xué)器官中的光敏蛋白質(zhì)從無(wú)數個(gè)發(fā)光菌中識別出少數不發(fā)光細菌，并將其驅逐出去。這些不干活的細菌要濫竽充數幾乎不可能。細菌白天發(fā)光肯定是浪費，那么如果能只夜間發(fā)光就太秒了。McFall-Ngai小組還發(fā)現，烏賊同費氏弧菌的關(guān)系真的存在晝夜節律現象，烏賊能控制這些細菌只在夜晚發(fā)光。晝夜節律是誰(shuí)主導的？ 2013年，McFall-Ngai的學(xué)生Elizabeth Heath-Heckman發(fā)現，費氏弧菌反過(guò)來(lái)會(huì )通過(guò)調節烏賊的隱光敏素基因表達，影響其晝夜節律，隱光敏素是協(xié)助很多動(dòng)物生物周期節律形成的蛋白，可被環(huán)境中的光線(xiàn)激活，Heath-Heckman發(fā)現，烏賊的一個(gè)隱光敏素基因只對費氏弧菌的藍色光有反應，在細菌光線(xiàn)的照耀下，隱光敏素基因大量表達。

    McFall-Ngai推測，人和體內微生物之間相互作用也可能存在晝夜節律，果然2014年以色列一個(gè)小組證明，人體腸道中大部分微生物的豐度存在24小時(shí)節律變化，經(jīng)常倒時(shí)差會(huì )打亂這些節奏引起肥胖。

    科學(xué)發(fā)現的重要性體現在能否對舊觀(guān)念的革新，McFall-Ngai用烏賊和發(fā)光細菌進(jìn)行的研究，雖然不能和熒光蛋白作為基因研究工具，線(xiàn)蟲(chóng)作為細胞凋亡研究模式那么重要，但也讓人們徹底放棄了微生物有害這一有害概念，讓我們對生物多樣性，對微生物的功能重要性，有了全新的認識。從這個(gè)角度看，她的研究就是劃時(shí)代的貢獻。