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    醫生手中有胰腺炎的最新證據，知情患者手中有最終決定權

    目前，腸促胰島素類(lèi)藥物導致2型糖尿病患者罹患急性胰腺炎的問(wèn)題引起了大量關(guān)注。Li及同事（BMJ 2014 Apr 24;348:g2780 研究1）和Faillie及同事（BMJ 2014 Apr 15;348:g2366 研究2）的研究可以幫助我們在選擇降糖藥時(shí)決定是否應該考慮腸促胰島素類(lèi)藥物的這個(gè)副作用。

    與其他降糖藥一樣，盡管腸促胰島素類(lèi)藥物——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑/gliptins作用機制簡(jiǎn)單，但在降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險方面沒(méi)有優(yōu)勢。由于腸促胰島素類(lèi)藥物不會(huì )導致低血糖，不增加體重（如gliptins）甚至可以減輕體重（如GLP-1受體激動(dòng)劑），并且其劑量易于口服（如gliptins）或注射（如GLP-1受體激動(dòng)劑），患者可能更傾向于選擇這種藥物。鑒于這些優(yōu)點(diǎn)，專(zhuān)家建議將它們列為繼二甲雙胍之后的二線(xiàn)降糖藥物。在美國，由于腸促胰島素類(lèi)藥物價(jià)格為二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物的70倍左右，部分患者選擇時(shí)除了需要考慮到經(jīng)濟因素外，導致急性胰腺炎可能性是否同樣影響了他們的決定呢？

    安全性研究提示，關(guān)于腸促胰島素類(lèi)藥物可能增加急性胰腺炎風(fēng)險的問(wèn)題，從它們進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)就存在了，而到2013年，這一問(wèn)題已廣為人知。從那時(shí)起，美國食品藥物監督管理局和歐洲藥品局開(kāi)始審查，進(jìn)行動(dòng)物毒理學(xué)研究，并且對已有試驗和觀(guān)察性研究整合評估，尋找可靠且充足的證據判斷二者之間的聯(lián)系。目前，這兩個(gè)機構已認定這類(lèi)藥物可以使用，但確實(shí)存在導致胰腺炎的可能。

    第1篇相關(guān)的文獻是包括隨機和觀(guān)察性研究的嚴謹、全面的系統性綜述和薈萃分析。其中的大多數證據來(lái)自55個(gè)獲得資助的隨機試驗，偏倚風(fēng)險為低到中度；沒(méi)有研究專(zhuān)門(mén)設計來(lái)確定和評估急性胰腺炎。這些研究中，患者患急性胰腺炎的危險因素（如老年、肥胖、糖尿病病程、急性胰腺炎病史、膽結石、酗酒）的多少未知。排除高危患者，僅對低風(fēng)險患者進(jìn)行小范圍的小于6個(gè)月的服藥試驗，并且進(jìn)行相關(guān)效果評估，可以避免偏倚。最終的結果表明，基于腸促胰島素的藥物沒(méi)有明顯增加患者患急性胰腺炎的風(fēng)險。

    此外該系統性綜述同時(shí)納入了5項觀(guān)察性研究，與隨機試驗相比，其急性胰腺炎發(fā)作較多，并且樣本量大，人群更具代表性——考慮到這種藥物的市場(chǎng)價(jià)格，可能還包括了一些社會(huì )經(jīng)濟地位較高的人群。這些研究被認為存在中到重度的偏倚，對暴露和結局的判定能力有限，對混雜因素的判斷也有限。雖然我認為這里可能存在對這種藥物的偏見(jiàn)，然而，存在于觀(guān)察性研究文章發(fā)表的偏倚還是明顯的。雖然大部分的研究認為急性胰腺炎的發(fā)生危險并未明顯增加，但研究結論仍存在爭議。

    在其他相關(guān)論文中，Faillie及其團隊的報告樣本量極大，患者來(lái)自英國臨床實(shí)踐研究網(wǎng)中的實(shí)踐數據庫及醫院數據庫；其嚴格的權限認證為結果提供了可靠保證20本研究有效報告了未使用腸促胰島素類(lèi)藥物的2型糖尿病患者的患急性胰腺炎風(fēng)險為：年發(fā)病率0.15%o這項研究同樣沒(méi)有發(fā)現這種藥物和急性胰腺炎之間存在明顯聯(lián)系[危害比（HR）1.00,95%可信區間（CI）0.59——1.70].此結果與薈萃分析中隨機試驗[比值比（OR）1.11,95%CI 0.57——2.17]的結果一致，在與磺脲類(lèi)、二甲雙胍或胰島素相比較，并且矯正磺脲類(lèi)藥物服用史，結果并無(wú)改變。本文或之前研究均未發(fā)現急性胰腺炎和腸促胰島素類(lèi)藥物劑量或服用時(shí)間之間聯(lián)系的有效證據，同時(shí)也無(wú)證據證明GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑對急性胰腺炎有特速效應。

    現有的證據（低到中度的可靠性）表明，腸促胰島素類(lèi)藥物沒(méi)有明顯增加急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險。毫無(wú)疑問(wèn)，急性胰腺炎是一種嚴重的致死性疾病，但其發(fā)病率并不高，在2型糖尿病患者中，每年每10000人中約有15人發(fā)病。如果這些藥物確實(shí)會(huì )升高急性胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險，那么從上述結果可以假設，急性胰腺炎的發(fā)病率至少應該增加16人（95%CI 7——23）每萬(wàn)人每年。并且如果僅在低風(fēng)險人群中使用腸促胰島素類(lèi)藥物，理論上，其發(fā)病風(fēng)險應該更低。正在進(jìn)行的心血管安全試驗和新的大樣本觀(guān)察性分析可能很快就能提供新的證據。

    在對患者的治療過(guò)程中，這項證據應該與患者共享，滿(mǎn)足他們在選擇藥物時(shí)的知情權，而非作為二甲雙胍之后的指定選擇。實(shí)際上，由于腸促胰島素類(lèi)藥物可能增加急性胰腺炎的風(fēng)險，在患者被要求考慮該藥物時(shí)，很可能會(huì )持反對意見(jiàn)；然而在詳盡地基于證據的討論后，患者和他們的醫生最終可能發(fā)現腸促胰島素藥物的安全性，部分與BMJ雜志現在發(fā)表的研究結論一致。鑒于該證據目前存在爭議，在最終決定前進(jìn)行討論將是非常明智的選擇。

    [上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院內分泌科 陳海冰譯 賈偉平校，譯自：Montori VM. The safety of incretin based drugs.BMJ 2014 Apr 24;348:g2779,來(lái)源：英國醫學(xué)雜志中文版2014年10月第17卷第5期 ]

    研究1:

    腸促胰島素治療和2型糖尿病患者胰腺炎的風(fēng)險：隨機和非隨機研究的系統性綜述和薈萃分析（Li L,et al. Incretin treatment and risk of pancreatitisin patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-**ysisof randomiscd and non-randomised studies. BMJ 2014 Apr 24;348:g2780）

    目的：探討2型糖尿病患者使用基于腸促胰島素治療的相關(guān)胰腺炎的風(fēng)險。

    設計：系統性綜述和薈萃分析。

    數據來(lái)源：Medline,Embase,theCochrane Central Register of Controlled Trials（CE***AL），ClinicalTrials. gov.

    入選標準：隨機和非隨機對照臨床試驗，前瞻性或回顧性隊列研究，成人2型糖尿病患者使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的病例對照研究，與安慰劑、生活方式改變，或積極的抗糖尿病藥物治療相比。

    數據收集和分析：由兩位受過(guò)訓練的評價(jià)者***篩選符合條件的研究，評估偏倚風(fēng)險，并提取數據。對于隨機對照試驗應用改進(jìn)的Cochrane工具，而觀(guān)察性研究應用改進(jìn)的紐卡斯爾-渥太華量表來(lái)評估偏倚。我們使用Peto比數比來(lái)匯集隨機對照試驗的數據，并進(jìn)行4次預先設定的亞組分析和事后亞組調查分析。由于觀(guān)察指標和數據形式的變異，我們對觀(guān)察性研究的描述沒(méi)有匯總分析。

    結果：60項研究（n=353639），其中包括55項隨機對照試驗（n=33350）和5項觀(guān)察性研究（3項回顧性隊列研究，以及兩項病例對照研究；n=320289）。匯總分析55項隨機對照試驗（存在低風(fēng)險或中等風(fēng)險偏倚的涉及37例胰腺炎事件，原始事件率0.11%），并沒(méi)有提示與腸促胰島素使用相關(guān)的胰腺炎風(fēng)險增加，與對照組相比[比值比（OR）=1.11,95%可信區間，0.57——2.17].對腸促胰島素不同類(lèi)型的估計得出了類(lèi)似的結論：GLP-1激動(dòng)劑與對照組相比（OR=1.05,95010可信區間，0.37——2.94）；DPP-4抑制劑與對照組相比（OR=1.06,95%可信區間，0.46——2.45）。根據控制類(lèi)型、模式、治療時(shí)間以及個(gè)體化的腸促胰島素制劑分析，發(fā)現各亞組之間的效應沒(méi)有差異，通過(guò)另一種統計模型進(jìn)行的敏感性分析也沒(méi)有發(fā)現差異，而效果測量分析也沒(méi)有顯示出在效應評估中的重要差異。3項回顧性隊列研究（存在中等到高等風(fēng)險偏倚的涉及1466例胰腺炎事件，原始事件率0.47%）也沒(méi)有發(fā)現與艾塞那肽（一項研究，調整后的OR= 0.93,95%可信區間，0.63——1.36;在另一項研究中，OR=0.9,95%可信區間，0.6——1.5）或者磷酸西他列汀（校正風(fēng)險比1.0,0.7——1.3）相關(guān)的胰腺炎風(fēng)險的增加；一項存在中等風(fēng)險偏倚的病例對照研究（病例組1003例，對照組4012例）也提示沒(méi)有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)（調整OR=0.98,0.69——1.38）。但是，另一項存在中等風(fēng)險偏倚的病例對照研究（病例組1269例，對照組1269例）提示使用艾塞那肽或者磷酸西他列汀與顯著(zhù)增加的急性胰腺炎幾率相關(guān)（與對照組相比應用藥物2年，調整的OR=2.07,1.36——3.13）。

    結論：現有證據表明，使用腸促胰島素治療的患者其胰腺炎的發(fā)病率較低，并且這些藥物不會(huì )增加胰腺炎的危險。但是，目前的證據尚不明確，更多精心設計的觀(guān)察研究尚需進(jìn)行，以明確建立風(fēng)險增加的程度。

    研究2:

    2型糖尿病患者腸促胰島素藥物與急性胰腺炎風(fēng)險的隊列研究（Faillie JL,et al. Incretin baseddrugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes:cohort study BMJ 2014 Apr 15;348:g2366）

    目的：與磺脲類(lèi)藥物相比，腸促胰島素藥物是否會(huì )增加2型糖尿病患者急性胰腺炎的風(fēng)險。

    設計：人群隊列研究。

    背景：英國680位全科醫生為臨床實(shí)踐研究數據鏈作出重要貢獻。

    受試人群：2007年1月1日至2012年3月31日初次使用腸促胰島素治療的患者與51712例使用磺脲類(lèi)藥物的患者進(jìn)行對比，隨訪(fǎng)日期截至2013年3月31日。

    主要方法：Cox比例風(fēng)險模型用于計算腸促胰島素治療患者相對磺脲類(lèi)藥物患者發(fā)生急性胰腺炎的危險度及95%可信區間。模型經(jīng)過(guò)十分之一倍高維傾向得分矯正。

    結果：腸促胰島素治療患者急性胰腺炎的發(fā)病率為1.45/1000人（95%可信區間為0.99——2.11），服用磺胺類(lèi)藥物患者的發(fā)病率為1.47（1.23——1.76）。與使用磺脲類(lèi)藥物患者相比，腸促胰島素藥物相關(guān)的急性胰腺炎發(fā)生率無(wú)明顯升高（高維傾向得分校正后危險度：1.00,95%可信區間為0.59——1.70）。

    結論：與使用磺脲類(lèi)藥物患者相比，使用腸促胰島素藥物不會(huì )增加急性胰腺炎的患病風(fēng)險。盡管該結論讓人欣慰，但不能排除患病風(fēng)險被其他因素中和的可能，因此該結論仍需其他研究的證實(shí)。