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    肺癌治療在過(guò)去的40年里有了一些進(jìn)展，雖然速度并不快。細胞毒性化療聯(lián)合手術(shù)治療早期非小細胞肺癌可以提高5年生存率，聯(lián)合胸部放射治療III期非小細胞肺癌和小細胞肺癌也可以提高5年生存率。應用新的維持療法進(jìn)行化療可以延長(cháng)IV期非小細胞肺癌和小細胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，這一提高的幅度并不大，I-III期肺癌患者5年生存率只提高了4%-5%,而IV期肺癌患者的生存期也只延長(cháng)了幾個(gè)月。新進(jìn)展包括腫瘤驅動(dòng)因子的發(fā)現和針對這些驅動(dòng)因子的特殊治療、提高緩解率和早期檢測和診斷肺癌的新方法。    肺癌治療新方法血管生成抑制劑抑制血管生成的途徑主要有兩種方案，單克隆抗體作用于配體、受體或小分子血管內皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。一個(gè)II期的隨機試驗顯示，應用貝伐單抗+紫杉醇/卡鉑治療的非小細胞肺癌患者的生存期優(yōu)于紫杉醇/卡鉑單獨治療。

   肺癌治療新方法

    血管生成抑制劑

    抑制血管生成的途徑主要有兩種方案，單克隆抗體作用于配體、受體或小分子血管內皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。一個(gè)II期的隨機試驗顯示，應用貝伐單抗+紫杉醇/卡鉑治療的非小細胞肺癌患者的生存期優(yōu)于紫杉醇/卡鉑單獨治療。

    然而，鱗癌患者的出血過(guò)多的問(wèn)題是值得關(guān)注的，這阻止了貝伐單抗在這一亞組中的進(jìn)一步研究。這一II期試驗促使了美國東部腫瘤協(xié)作組開(kāi)展了一個(gè)III期試驗，這一試驗納入了878位患者，他們被隨機分配到化療（紫杉醇+卡鉑）組或相同的化療方案+貝伐單抗（15 mg/kg/3周）組。應用化療+貝伐單抗治療的患者的生存期的中位數位12.3個(gè)月，而單獨化療組患者的生存期的中位數位10.3個(gè)月（HR=0.79,P=.003）。

    然而，值得注意的是，在阿***汀進(jìn)行的另一個(gè)應用貝伐單抗治療肺癌的試驗——AVAiL試驗。該試驗顯示增加貝伐單抗可以延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期，而不會(huì )延長(cháng)總生存期。不像ECOG試驗那樣，AVAiL試驗將患者隨機分配到吉西他濱+順鉑+安慰劑組或吉西他濱+順鉑+貝伐單抗（7.5mg/kg/3周）組或吉西他濱+順鉑+貝伐單抗（15mg/kg/3周）組。我們不清楚缺乏生存期益處是不是ECOG和AVAiL試驗化療方案不同、貝伐單抗劑量差異或試驗設計的其他差異的結果。

    已經(jīng)研制出許多小分子血管內皮生長(cháng)因子酪氨酸激酶抑制劑，包括索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，這些藥物都不能延長(cháng)生存期。我們不知道陰性的結果的原因是不是缺乏抑制目標造成的。不幸的是，尚未發(fā)現血管生成抑制劑的生物標志物。

    分子治療

    分子治療可以說(shuō)是目前發(fā)現的最重要的致癌基因驅動(dòng)因子方面的臨床進(jìn)展，致癌基因是由基因突變、易位或融合激活的。我們發(fā)現口服這些致癌基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑可以提高緩解率，并且緩解的持續時(shí)間也較長(cháng)。2004年，3個(gè)***的研究團隊都發(fā)現EGFR突變與吉非替尼的療效之間的關(guān)系。EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21發(fā)生點(diǎn)突變）通過(guò)改變ATP的位點(diǎn)來(lái)激活EGFR.

    這些突變在女性患者、很少抽煙或從不抽煙的亞洲患者中更常見(jiàn)，在組織性類(lèi)型為腺癌的患者中幾乎全部都存在這些突變。隨后，隨機試驗證實(shí)，與鉑類(lèi)化療方案相比，存在這些突變、以前未進(jìn)行過(guò)化療的晚期肺癌患者應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的緩解率更高，毒性作用更小，無(wú)進(jìn)展生存率也更高。基于這些結果，目前的指南建議，所有存在腺癌成分的IV期非小細胞肺癌患者在進(jìn)行一線(xiàn)治療之前都應該檢測EGFR突變。那些存在激活突變的患者應該應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，因為存在這些突變的患者應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的無(wú)進(jìn)展生存期較長(cháng)，反之，不存在這些突變的患者應用化療效果更好。

    不幸的是，存在EGFR突變的患者應用酪氨酸激酶抑制劑治療并達到治愈的效果，在平均9-10個(gè)月后再次發(fā)生進(jìn)展。迄今為止的報道中，復發(fā)的機制包括T790M EGFR基因中的另一種突變、小細胞肺癌的進(jìn)展、其他途徑（MET,FGFR和AXL）的激活、HER2的擴增和上皮的間葉細胞轉化等。已經(jīng)研制出可以綁定到T790M上、可以激活EGFR突變的新酪氨酸激酶抑制劑（而不是綁定到野生型EGFR受體上），這種新藥很有希望能夠改善患者的預后。

    2007年，Soda等人報道，肺癌中的ALK致癌基因可以被基因伴侶的融合所激活。染色體破壞和重排導致同一染色體上的ALK和EML4基因重排。我們應用熒光原位雜交法的探頭檢測融合基因的存在。

    克里唑蒂尼（一種能夠抑制MET和ROS的酪氨酸激酶抑制劑）的一個(gè)擴展I期試驗顯示，存在EML4/ALK融合基因的患者的客觀(guān)緩解率可達60%左右，無(wú)進(jìn)展生存期的中位數為10個(gè)月。一個(gè)II期試驗確認了這些結果，并且加快了美國食品和藥物管理局審批的速度，并且促使研究者們后來(lái)進(jìn)行了培美曲塞和多西他賽的二線(xiàn)治療的隨機試驗，該試驗顯示，應用克里唑蒂尼治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于化療。

    與ALK融合基因相關(guān)的臨床特點(diǎn)包括組織性類(lèi)型為腺癌、年齡較小、從不抽煙、女性。種族與ALK突變出現的頻率無(wú)關(guān)（亞洲和歐洲的頻率相似）。大多數指南現在都推薦，不管臨床特點(diǎn)如何，存在腺癌成分的癌癥患者在開(kāi)始進(jìn)行一線(xiàn)化療之前都要檢測ALK突變狀態(tài)。

    肺腺癌患者中發(fā)現的其他驅動(dòng)因子包括KRAS、BRAF、HER2和AKT1突變，以及RET,ROS的基因融合和致癌基因***AK.這些觀(guān)察結果促進(jìn)了應用特異性TKI的臨床試驗的進(jìn)行。應用克里唑蒂尼治療存在ROS融合基因的患者的初步結果的數據已經(jīng)公布。

    美國肺癌突變財團對1000位晚期的肺腺癌患者的12個(gè)分子驅動(dòng)因子進(jìn)行了評估。接近2/3的患者存在分子驅動(dòng)因子的異常。然而，同時(shí)存在兩種突變的情況卻非常少見(jiàn)。存在分子驅動(dòng)因子的患者應用合適的分子靶向治療的效果最好。這些試驗提示，將來(lái)我們在開(kāi)始治療前需要檢測更多的致癌基因異常。

    免疫治療

    直到最近，疫苗治療肺癌的歷史都不景氣。2013年，研究者們報道了關(guān)于MAGE抗原的疫苗的令人鼓舞的II期試驗的數據。有一種基因簇的患者的預后較好。一個(gè)III期試驗（MAGRIT [MAGE A3作為非小細胞肺癌的免疫治療方案]）完成了，但結果尚不明確。有報道稱(chēng)，BLP25疫苗能夠改善應用化學(xué)治療的IIIB期非小細胞肺癌患者的預后，但是不能證實(shí)其對IV期非小細胞肺癌的療效。一個(gè)III期隨機試驗顯示其具有使生存期延長(cháng)的趨勢，但是這一差異并無(wú)統計學(xué)意義。隨后研究者們又計劃在這一亞組中進(jìn)行一個(gè)III期試驗。

    最近的研究表明，包含免疫調整檢測點(diǎn)的抗原的單克隆抗體可能對肺癌和其他癌癥的治療有效。研究者們研究了CTLA-4抗體——伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案治療小細胞肺癌患者和非小細胞肺癌患者的療效。在幾個(gè)療程的化療后添加伊匹單抗聯(lián)合治療的效果比較小，沒(méi)有統計學(xué)意義。在小細胞肺癌中進(jìn)行的III期隨機試驗正在進(jìn)行當中。

    程序性細胞死亡受體1的抗體（叫做nivolumab 和lambrolizumab）能夠使肺癌和黑色素瘤患者達到緩解。其中很多都能達到長(cháng)期的緩解（超過(guò)一年）。PD1配體的單克隆抗體（PDL1抗體）可以使肺癌和黑色素瘤患者達到緩解。黑色素瘤的初步研究提示，伊匹單抗和nivolumab聯(lián)合治療，患者的緩解率高于其中任何一種藥物單獨治療的緩解率。