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    纖維化，即組成瘢痕組織的細胞外基質(zhì)（ECM）分子的積聚，是慢性組織損傷的共同表現。肺纖維化、腎纖維化和肝纖維化是最常見(jiàn)的纖維化疾病，具有巨大的未被滿(mǎn)足的治療需求。對纖維化疾病發(fā)生機制的了解加速了其臨床治療的研究和發(fā)展。最近，有幾十種抗纖維化藥物正在研發(fā)中。

    靶向轉化生長(cháng)因子（TGF）-β途徑藥物

    TGF-β途徑是多種纖維化疾病啟動(dòng)與維持的中心介質(zhì)。體內外試驗均支持阻斷TGF-β途徑可治療肝纖維化。但是，TGF-β途徑具有重要的維持生理穩態(tài)（包括免疫調節、腫瘤抑制）的功能。因此，進(jìn)行臨床研究設計時(shí)須考慮盡量減少全身性阻斷TGF-β的潛在不利影響。相關(guān)藥物及其研究進(jìn)展見(jiàn)表。

    靶向免疫調節細胞因子

    白細胞介素（IL）-4和IL-13是介導天然免疫活化及輔助性T細胞（Th）-2細胞反應的重要介質(zhì)。在纖維化疾病中，上述細胞因子或其同源受體的表達增加，在臨床前研究的動(dòng)物模型中表現出調節纖維化發(fā)生的作用。不同的IL-13抗體及針對IL-4與IL-13的雙特異性抗體正在臨床研發(fā)過(guò)程中。

    Pentraxin-2（血清淀粉樣蛋白P）

    Pentraxin-2是一種內源性人蛋白質(zhì)和模式識別受體，具有調節天然免疫反應、抑制單核細胞分化為促成纖維細胞或纖維化發(fā)生表型及活化巨噬細胞亞群（M2a）的功能。其定位于損傷部位，具有抑制纖維化及促進(jìn)修復的雙重作用。PRM-151是一種重組Pentraxin-2,正在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗。

    靶向LoxL2

    組織硬度和機械應力可驅動(dòng)纖維化的發(fā)生，通過(guò)拮抗膠原交聯(lián)和降低ECM穩定性能夠減輕纖維化。LoxL2能促進(jìn)膠原交聯(lián)和影響某些特定基因表達。GS-6624是LoxL2的非競爭性異構抗體抑制劑，能阻斷動(dòng)物模型中的LoxL2活性，減少肌成纖維細胞生成ECM,正在被開(kāi)發(fā)為治療纖維化疾病和癌癥的藥物。

    微小RNA（miRNA）

    miRNA可調節多種組織的重構和纖維化發(fā)生。化學(xué)合成的寡核苷酸作為miRNA抑制劑或類(lèi)似物，可調節纖維化相關(guān)的特定基因的穩定性及其轉錄。

    目前，化學(xué)合成的寡核苷酸有效的組織傳遞仍然是一個(gè)挑戰。

    其他

    針對IPF的其他藥物還有BIBF1120（可抑制血小板源性生長(cháng)因子等受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，已在IPF患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗），GSK2126458（磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的小分子抑制劑，計劃在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗），FG-3019（結締組織生長(cháng)因子的人源化抗體，將在IPF和肝纖維化患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗）以及一氧化碳（正在IPF患者中進(jìn)行測試）。

     摘譯自《科學(xué)·轉化醫學(xué)》   作者  復旦大學(xué)附屬中山醫院消化科 曾志萍 郭津生

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