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    他汀上市20多年的歷程表明，總體上大多數他汀的耐受性良好。但對他汀不良反應的認識也經(jīng)歷了一個(gè)逐漸變化的過(guò)程。隨著(zhù)臨床試驗資料的不斷豐富與臨床實(shí)踐經(jīng)驗的不斷積累，對他汀安全性的了解更加深入、全面和確切。他汀的不良反應主要涉及與肝腎功能、肌毒性等方面。

 

    1、他汀與肝功能

 

    他汀類(lèi)藥物引起肝酶升高的發(fā)生率大約在1%～2%，多發(fā)生在開(kāi)始用藥后的3個(gè)月之內，呈劑量依賴(lài)性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復至用藥前水平。接受起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高>3×正常上限（ULN）比率<1%，但使用高劑量（80mg/d）則達2%～3%。在大多數情況下，他汀類(lèi)藥物引起的肝酶升高不超過(guò)其正常值上限的3倍時(shí)不需要對劑量進(jìn)行調整，但需要密切觀(guān)察肝酶的變化。如肝酶升高超過(guò)正常值上限的3倍，被認為出現了他汀類(lèi)藥物的肝毒性，需要降低用藥劑量或停藥。尚無(wú)他汀類(lèi)藥物引起藥物性肝衰竭死亡的報道。

 

    2、他汀與肌毒性

 

    他汀類(lèi)藥物引起的最嚴重的不良反應是肌病,定義為肌肉疼痛、無(wú)力，以四肢近端肌肉明顯，血清肌酸激酶（CK）顯著(zhù)升高。如沒(méi)有及時(shí)停藥，可以發(fā)展成為肌溶解，此時(shí)血清CK超過(guò)正常上限10倍。伴隨著(zhù)肌溶解的發(fā)生，血清肌紅蛋白水平顯著(zhù)升高，進(jìn)行性腎功能減退，最終患者可死于嚴重的尿毒癥或心律失常。一些臨床伴隨情況與他汀類(lèi)藥物肌病的發(fā)生有密切聯(lián)系，如老年、肝或腎功能不全（肌酐清除率<30ml/min）、糖尿病、甲狀腺功能減低、低血壓、嚴重感染、劇烈運動(dòng)、藥物性肌病病史或家族史等均是發(fā)生他汀類(lèi)藥物性肌病的危險因素。臨床實(shí)踐中報道肌病的比例為0.3% ～33%，每百萬(wàn)處方肌病報告率是0.3～2.2例，橫紋肌溶解為0.3～13.5例。21個(gè)臨床試驗結果顯示，肌病比率5/10（萬(wàn)人•年），橫紋肌溶解1.6/10（萬(wàn)人•年）。有報告辛伐他汀或洛伐他汀肌病發(fā)生率是0.12%，當與CYP3A4抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)增加至0.22%。他汀相關(guān)肌病和橫紋肌溶解是類(lèi)效應，肌毒性隨著(zhù)單一他汀劑量的增加發(fā)生率增高。

 

    3、他汀與腎功能

 

    嚴重腎功能不全是他汀性肌病的易感因素，反過(guò)來(lái)，他汀是否能引起腎損害? 根據FDA AERS數據庫，每百萬(wàn)他汀處方腎功能衰竭報告率是0.3～0.9例。大規模臨床試驗報道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近，沒(méi)有發(fā)現在目前FDA批準使用的劑量?jì)人】梢鹉I損害，包括急性腎功能衰竭、腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害或功能不全等。2009年公布的AURORA研究表明接受透析治療的終末期腎病（ESRD）患者應用他汀不能預防心臟事件的發(fā)生，但不良反應的發(fā)生率也并未增加，說(shuō)明嚴重腎功能不全患者可以安全使用他汀。然而，對此類(lèi)患者需要更為密切關(guān)注安全性，應根據腎功能不全的嚴重程度，調整某些他汀劑量。

 

    4、他汀與出血性卒中

 

    膽固醇降低與出血性卒中一直是存在爭議的問(wèn)題。因而，他汀降脂是否增加出血性卒中的發(fā)生也一度出現爭論。隨著(zhù)大規模里程碑似臨床試驗的公布，人們已經(jīng)明確他汀顯著(zhù)減少缺血性腦卒中的發(fā)生，本身并不會(huì )增加出血性腦卒中。

 

    SPARCL研究為迄今最大的他汀對卒中二級預防的研究，結果顯示他汀類(lèi)降低心腦血管事件的同時(shí)，也發(fā)現出血性卒中的發(fā)生率增加。然而，對SPARCL研究出血性卒中增多的進(jìn)一步分析發(fā)現，造成出血性卒中的因素包括：既往腦出血史、男性、高血壓史和年齡增加。而入選和研究結束時(shí)的血漿總膽固醇和LDL-C水平與出血性卒中的增加無(wú)相關(guān)性。結合大規模臨床試驗他汀類(lèi)對卒中一級預防和二級預防的薈萃分析：他汀沒(méi)有增加出血性卒中的風(fēng)險，目前尚無(wú)確切資料表明低膽固醇水平與出血性卒中危險增加相關(guān)。

 

    但是，他汀用于腦卒中二級預防，以下人群應警惕出血性卒中的危險：既往有腦出血病史，老年男性，存在控制不良的嚴重高血壓，與使用抗栓治療容易發(fā)生腦出血有類(lèi)似情況。對此類(lèi)患者需要注意分析易于出血的原因，權衡利弊，以減少使用他汀引起腦出血的風(fēng)險。

 

    5、他汀與腫瘤

 

    目前關(guān)于他汀治療與腫瘤發(fā)生之間關(guān)系的臨床試驗結果多來(lái)自于應用他汀治療心血管疾病試驗的薈萃分析。而這些臨床試驗在設計觀(guān)察時(shí)間、納入標準等多方面均存在差異，因此進(jìn)行薈萃分析的結果也不盡相同。

 

    PROSPER研究發(fā)現應用他汀治療的老年患者腫瘤的發(fā)生率具有增加的趨勢，其研究者認為可能與該試驗所入選的患者年齡偏大，存在隱匿未被發(fā)現的腫瘤等情況有關(guān)。WOSCOPS等同樣應用普伐他汀治療的臨床試驗分析結果沒(méi)有發(fā)現這種情況，其后對普伐他汀的薈萃分析也沒(méi)有發(fā)現增加腫瘤的趨勢。這些臨床試驗并非特意為研究他汀與腫瘤的關(guān)系而設計，因此，具體到某一種特定部位腫瘤樣本量都比較小，隨訪(fǎng)觀(guān)察時(shí)間也相對較短，因此所能提供的具有可信性的依據并不多。另有一些人群研究或臨床試驗提示他汀還可能具有減少腫瘤風(fēng)險的作用。因此，迄今的結論是他汀治療是安全的，并不具有致癌性，但不能肯定他汀治療對于腫瘤具有保護作用。

 

    6、他汀與氯吡格雷

 

    關(guān)于氯吡格雷與他汀類(lèi)藥物對于細胞色素P450 3A4 水平的相互作用對前者抗血小板作用的潛在影響曾得到廣泛的關(guān)注。氯吡格雷通過(guò)抑制ADP誘導的血小板聚集被廣泛應用于急性冠脈綜合征和PCI后的抗血小板治療，該藥需要經(jīng)過(guò)細胞色素P4503A4代謝后轉變?yōu)榛钚孕问桨l(fā)揮抗血小板作用。有研究發(fā)現阿托伐他汀與氯吡格雷合用可以抑制后者的抗血小板作用，但這一理論上的推斷在阿托伐他汀與氯吡格雷合用的臨床終點(diǎn)研究中并沒(méi)有得到證實(shí)。目前這兩類(lèi)藥物在臨床上仍然廣泛合用。