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    “在處理心絞痛患者時(shí)，應優(yōu)先使用既可有效控制心絞痛發(fā)作，又能改善預后的藥物，如β受體阻滯劑及尼可地爾。”

 

      隨著(zhù)經(jīng)濟發(fā)展及生活方式改變，我國冠心病的發(fā)病率越來(lái)越高，已和腦血管疾病一起成為第一位的致死原因。心絞痛是冠心病的臨床常見(jiàn)表現，是由于心肌需氧量超過(guò)供氧量，導致一過(guò)性心肌缺血而引起的胸部不適，超過(guò)90%的心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所造成的。心絞痛的發(fā)作嚴重影響患者的日常生活，甚至會(huì )導致心肌梗死等心血管事件的發(fā)生。因此，各國指南明確指出，慢性穩定性心絞痛藥物治療的主要目的是預防心肌梗死和猝死，改善生存；減輕癥狀和缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量。目前已證實(shí)，阿司匹林、他汀類(lèi)、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類(lèi)藥物能減少冠心病患者的心血管事件，但不能減輕癥狀和缺血發(fā)作。本文將著(zhù)重從循證的角度來(lái)探討目前在中國上市的心絞痛治療藥物控制癥狀和改善預后的作用，包括硝酸酯、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、代謝類(lèi)藥物和新近上市的KATP通道開(kāi)放劑尼可地爾。

 

      硝酸酯的臨床應用

 

      硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應用已有130年的歷史。這類(lèi)藥物主要通過(guò)一氧化氮（NO）途徑，擴張容量血管和大冠狀動(dòng)脈，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量，發(fā)揮抗心絞痛作用。研究表明，硝酸酯類(lèi)藥物能緩解心絞痛發(fā)作，改善運動(dòng)耐量，延長(cháng)運動(dòng)試驗中至心絞痛出現時(shí)間，減少ST段壓低。至今沒(méi)有任何藥物能夠替代硝酸甘油迅速緩解心絞痛發(fā)作的作用。

 

      2010年，《國際心臟病學(xué)雜志》發(fā)表了一篇薈萃分析，對51項硝酸酯相關(guān)臨床研究、3595例患者進(jìn)行分析發(fā)現，硝酸酯可有效延長(cháng)運動(dòng)耐力和減少心絞痛發(fā)作次數，但對患者生活質(zhì)量無(wú)顯著(zhù)影響，而且硝酸酯間歇給藥的效果優(yōu)于連續給藥，其原因是減少了硝酸酯發(fā)生耐藥的可能性。文章指出，間歇給藥需注意“零點(diǎn)現象（Zero-Hour Effect）”，避免出現心絞痛發(fā)作反跳。《硝酸酯在心血管疾病中應用專(zhuān)家共識》在肯定硝酸酯緩解心絞痛發(fā)作作用同時(shí)，也指出：硝酸酯類(lèi)藥物耐藥現象需引起臨床醫生的重視。此薈萃分析中，硝酸酯類(lèi)藥物的常見(jiàn)副作用頭痛的發(fā)生率高達51.6%，是患者不能耐受此類(lèi)藥物的最主要原因。

 

      目前，較大規模的GISSI-3、ISIS-4等研究均未能證實(shí)硝酸酯可改善長(cháng)期預后。

 

    現行的美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）、歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）及中國指南均將硝酸酯類(lèi)歸為改善癥狀的藥物。日本2006年修訂的《心肌梗死后二級預防指南》中甚至提到，在心肌梗死后患者中，如無(wú)缺血發(fā)作及心力衰竭癥狀，長(cháng)期使用長(cháng)效硝酸酯可能增加心血管事件發(fā)生率，這來(lái)源于石川（Ishikawa）等的研究結果。但經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）術(shù)后癥狀已完全緩解的患者仍長(cháng)期使用硝酸酯類(lèi)藥物，或給予所有冠心病患者長(cháng)效硝酸酯長(cháng)期治療，是不妥的。

 

      β受體阻滯劑：臨床應用嚴重不足

 

      β受體阻滯劑是治療心絞痛的基礎藥物，既緩解癥狀，又改善預后，主要通過(guò)減慢心律、降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。在TIBBS研究中，比索洛爾比硝苯地平更顯著(zhù)減少穩定性心絞痛患者的48 h心肌缺血發(fā)作次數及總缺血時(shí)間。隨后1年的隨訪(fǎng)中，比索洛爾組的心血管事件發(fā)生率顯著(zhù)低于硝苯地平組（22.1% 對 33.1%，P= 0.033）。最近公布的多種β受體阻滯劑對死亡率影響的薈萃分析顯示，心肌梗死后患者長(cháng)期接受β受體阻滯劑二級預防止療可降低相對死亡率24%。

 

      《中國2007年慢性穩定性心絞痛治療指南》指出：只要無(wú)禁忌證，β受體阻滯劑應作為穩定性心絞痛的初始治療藥物，要使患者達到充分的β1受體阻滯，選擇時(shí)應優(yōu)先考慮β1選擇性高的β受體阻滯劑，如比索洛爾。用藥后，要求靜息心律降至55~60 bpm，嚴重心絞痛患者如無(wú)心動(dòng)過(guò)緩癥狀，心律可降至50 bpm。

 

      但目前冠心病治療中β受體阻滯劑應用嚴重不足，需引起臨床醫生的關(guān)注和重視。需要注意的是，此類(lèi)藥物不能用于治療冠脈痙攣為基礎的變異性心絞痛，因為β受體阻滯劑，尤其是非選擇性β受體阻滯劑可能引起冠狀動(dòng)脈收縮。

 

      CCB：變異性心絞痛的首選

 

      CCB也可用于心絞痛的癥狀控制。二氫吡啶類(lèi)CCB主要通過(guò)血管擴張作用降低冠狀動(dòng)脈阻力，減輕心臟負荷，從而發(fā)揮抗心絞痛作用。CCB類(lèi)藥物適用于冠脈痙攣引起的心絞痛。

 

      ACTION、PREVENT、ELSA等研究提示，長(cháng)效CCB如硝苯地平控釋片、氨氯地平、拉西地平能減少冠心病患者的新發(fā)冠狀動(dòng)脈病變、改善頸動(dòng)脈中膜厚度、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。但這些研究均未證實(shí)CCB能減少冠狀動(dòng)脈事件，改善長(cháng)期預后。需要指出的是，臨床使用CCB時(shí)最好使用長(cháng)效CCB，避免短效CCB引起的反射性心動(dòng)過(guò)速，反而加重心肌缺血。

 

      曲美他嗪改善心肌能量代謝，是心絞痛的輔助治療

 

      代謝性藥物曲美他嗪主要通過(guò)調節心肌能源底物、抑制脂肪酸氧化、優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。薈萃分析顯示，曲美他嗪治療能減少每周心絞痛發(fā)作頻率，改善運動(dòng)試驗中ST壓低1 mV的時(shí)間。有小規模臨床試驗證實(shí)曲美他嗪降低缺血性心肌病患者死亡率及心力衰竭住院率的作用，但尚無(wú)大規模循證證據。

 

      在ESC及中國指南中，曲美他嗪被推薦為心絞痛輔助治療或傳統藥物不能耐受的替代治療。