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    利用從酵母細胞到人類(lèi)干細胞這些組件構成的一個(gè)發(fā)現平臺,Whitehead研究所的科學(xué)家們鑒別出了一個(gè)新的帕金森病藥物靶點(diǎn),并證實(shí)一種化合物能夠修復來(lái)自帕金森病患者的神經(jīng)元.

    發(fā)表在本周《科學(xué)》(Science)雜志上的兩篇論文描述了這一平臺的效率,其有可能加速發(fā)現應對帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病潛在病理的候選藥物.當前還沒(méi)有這樣的藥物存在.

    蛋白質(zhì)錯誤折疊導致中樞神經(jīng)系統細胞內的蛋白質(zhì)毒性累積,是帕金森病(PD)以及亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的特征.例如,α-突觸核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在細胞中累積長(cháng)期以來(lái)與帕金森病聯(lián)系到一起,使得這一蛋白成為了一個(gè)看似適當的治療干預靶標.

    在尋找有可能改變一種蛋白質(zhì)(諸如α-突觸核蛋白)的行為或功能的化合物過(guò)程中,藥物公司往往依賴(lài)于所謂的以靶標為基礎的篩查策略,以快速、自動(dòng)化的方式測試大量化合物對于探討蛋白的影響.盡管有效,但由于這種篩查基本上是在試管中發(fā)生,這樣的方法受到限制.以靶標為基礎的篩查發(fā)現的一些看似有前景的化合物,在從體外環(huán)境轉移到活體環(huán)境時(shí)其作用有可能截然不同.

    為了克服這種局限性,Whitehead研究所成員Susan Lindquist的實(shí)驗室轉向了表型篩查,即在活體動(dòng)物中研究候選化合物.在Lindquist的實(shí)驗室里,酵母細胞充當了研究蛋白質(zhì)錯誤折疊問(wèn)題,以及鑒別可能的解決方案的活體試管.經(jīng)過(guò)遺傳改造可過(guò)量生成α-突觸核蛋白的酵母細胞,成為了這種帕金森病潛在致病蛋白毒性的有強力模型.

    其中一篇Science論文的主要作者、Lindquist實(shí)驗室研究員Daniel Tardiff說(shuō):"表型篩查有可能還未被充分利用來(lái)鑒別藥物靶點(diǎn)和潛在化合物.在這里,我們讓酵母告知了我們什么是好的靶標.我們讓活細胞告訴了我們逆轉α-突觸核蛋白毒性的關(guān)鍵是什么."

    對近20萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行了篩查,Tardiff和同事們鑒別出了一種化學(xué)實(shí)體,其不僅可在酵母細胞中逆轉α-突觸核蛋白毒性,還部分程度上解救了線(xiàn)蟲(chóng)模型和大鼠的神經(jīng)元.用鑒別的這一化合物進(jìn)行治療,一些細胞病理包括細胞運輸受損、氧化性應激增高均顯著(zhù)減少.Tardiff 發(fā)現這一化合物是通過(guò)修復一種細胞蛋白介導的功能來(lái)發(fā)揮作用,這一蛋白對于細胞運輸至關(guān)重要而以往被認為"無(wú)藥可及".

    但這些研究發(fā)現能夠應用于人類(lèi)細胞嗎?為了解答這一問(wèn)題,Chee-Yeun Chung和Vikram Khurana的夫妻團隊領(lǐng)導了Science雜志上的第二項研究,檢測了來(lái)自帕金森病患者的誘導多能干細胞(iPS細胞)生成的神經(jīng)元.這些細胞和分化神經(jīng)元均來(lái)自攜帶α-突觸核蛋白突變,形成了侵襲性帕金森病的患者.為了確保這些培育神經(jīng)元中所有的病理均只歸因于遺傳缺陷,研究人員還用突變已得到糾正的iPS細胞衍生了對照神經(jīng)元.

    Chung和Khurana利用來(lái)自酵母α-突觸核蛋白毒性模型的大量數據,了解了隨著(zhù)患者的神經(jīng)元在細胞皿中老化而發(fā)生混亂的重要細胞過(guò)程.引人注目的是, Tardiff研究中通過(guò)酵母篩查發(fā)現的這一化合物逆轉了這些神經(jīng)元的損傷.

    "很顯然,這一化合物以相似的方式并通過(guò)相同的靶點(diǎn)挽救了酵母細胞和患者神經(jīng)元,沒(méi)有酵母遺傳學(xué)引導我們,我們就不能夠鑒別出這一靶點(diǎn),"Khurana說(shuō).Khurana認為發(fā)現的異常存在于疾病的早期.如果是這樣的話(huà),成功操縱此處鑒別的靶點(diǎn),或許可幫助減慢或阻止疾病的進(jìn)展.

    對于研究人員而言,這些研究結果有點(diǎn)讓他們感到驚訝.因為像帕金森病這樣的神經(jīng)退行性疾病,很大程度上是一些老年病,利用iPS細胞培養的神經(jīng)元在培養皿中建立這些疾病的模型一直被認為是極其困難的.

    Chung 說(shuō):"很多人,其中包括我們自己,都對我們能夠通過(guò)重編程患者的細胞來(lái)發(fā)現一種神經(jīng)退行性疾病的重要病理持懷疑態(tài)度.但關(guān)鍵是,我們也在死后大腦中驗證了這些病理,因此我們很有信心確定這些與帕金森病相關(guān)."

    下一階段,科學(xué)家們打算對這一化合物進(jìn)行化學(xué)優(yōu)化,并在動(dòng)物模型中對其進(jìn)行測試.此外,他們確信這一酵母-人類(lèi)干細胞發(fā)現平臺可以應用于其他的、已開(kāi)發(fā)酵母模型的神經(jīng)退行性疾病.

    Lindquist 說(shuō):"利用酵母遺傳學(xué)來(lái)鑒別一種化合物,以及它對一種疾病的基礎病理起作用的機制,證實(shí)了我們構建的這一系統的能力.我們繼續利用這種能力非常的重要,因為隨著(zhù)我們降低人們癌癥和心臟病的死亡比率,這些可怕的神經(jīng)退行性疾病的負擔將會(huì )增高,這是不可避免的."