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基本病史

患者，女，55歲，因“左肺肺癌術(shù)后5年余，頭暈伴聽(tīng)力下降7個(gè)月”于2021年9月18日入院。2015年11月患者于外院胸外科接受“左肺腺癌根治手術(shù)”。術(shù)后病理報告示：（左肺）腺癌，2cmx1.5cmx1.5cm，左肺門(mén)淋巴結1／3見(jiàn)癌轉移，脈管內見(jiàn)癌栓。術(shù)后診斷：（左肺）腺癌，T1bN1M0期。ddPCR基因檢測：EGFR、ALK、ROS1、MET、Kras均為野生型。2016年7月復查發(fā)現左肺新發(fā)結節（直徑1.2cm），給予一線(xiàn)培美曲塞+卡鉑化療4周期，療效評價(jià)為SD，培美曲塞維持至2017年4月。2017年7月左肺結節增大至直徑1.8cm，給予二線(xiàn)多西他賽化療4周期至2017年10月，出現重度骨髓抑制，療效評價(jià)為SD。2018年10月起左肺結節緩慢增大至直徑2.2cm。2019年4月改紫杉醇白蛋白結合型加特瑞普利單抗x6周期，療效評價(jià)為SD，特瑞普利單抗維持至2019年11月26日。2019年12月肺部病灶再次增大，至直徑2cm，肺穿刺病理組織NGS檢測示：HER2突變，四線(xiàn)給予口服吡咯替尼400mg／d至2021年9月，其間肺結節縮小至直徑1.2cm，療效評價(jià)為PR。2021年6月出現頭暈，逐漸加重，頭顱MRI檢查示軟腦膜增厚，6月15日外院PET／CT檢查示左側殘肺灶性腫瘤活性，加用貝伐珠單抗400mg／3周x4周期至2021年9月1日，頭痛、頭暈癥狀仍逐漸加重，步態(tài)不穩，聽(tīng)力下降，無(wú)惡心、嘔吐，使用甘露醇后頭痛緩解。

診療經(jīng)過(guò)

2021年9月18日行腰椎穿刺檢查示：腦脊液壓力240mmH2O；腦脊液色微黃、微渾；腦脊液白細胞計數3x106／L，蛋白質(zhì)440mg／L，葡萄糖1.5mmol／L，氯化物112mmol/L,CA72-4 125.5U／mL，NSE 21.6ng／mL。腦脊液中找到大量腫瘤細胞，符合轉移性腺癌；腦脊液液體活檢NGS檢測發(fā)現EGFR 19del（豐度：29.44％），RICTOR拷貝增加（拷貝數：3.45），PIK3CA突變（豐度：51.17％）。2021年9月22日腦MRI示：腦膜強化較明顯，枕大池和側腦室擴大（圖1）。

 圖1 肺腺癌腦膜轉移A.頭顱MRI見(jiàn)腦膜強化較明顯；B.枕大池和側腦室擴大。 

2021年9月27日五線(xiàn)給予奧希替尼160mg／d＋貝伐珠單抗350mg，每3周重復1次，治療3個(gè)周期。治療7天后停用甘露醇，患者聲嘶、頭痛、頭暈癥狀改善，能獨自行走。2021年12月21日查腦脊液壓力160mmH2O，腦脊液無(wú)色、清，白細胞計數1x106/L，蛋白質(zhì)310mg／L，葡萄糖3.1mmol／L，氯化物122mmol／L，CA72-4 57.3U/mL, NSE 15.4ng／mL，腦脊液中腫瘤細胞數量減少。2021年12月21日腦MRI示：左側小腦天幕與部分軟腦膜強化較明顯，腦積水改變，與2021年9月的檢查結果大致相仿。療效評價(jià)：SD。電話(huà)隨訪(fǎng)死亡時(shí)間為2022年5月。

臨床特征歸納

 （1）患者，女，49歲時(shí)行左肺腺癌根治術(shù)，IIA期。 

 （2）術(shù)后5年左肺轉移，頭暈伴聽(tīng)力下降7個(gè)月。 

 （3）腰椎穿刺腦脊液中找到腺癌細胞確診腦膜轉移，腦MRI示軟腦膜有強化。

 （4）在前期化療、化療＋PD-1單抗、吡咯替尼等治療均失敗后，再次腰椎穿刺，腦脊液NGS檢測發(fā)現EGFR 19del，改用奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，神經(jīng)系統癥狀明顯改善，腦脊液及影像學(xué)檢查均有好轉，末線(xiàn)治療的OS達8個(gè)月。

診療經(jīng)過(guò)討論 肺癌腦膜轉移是肺癌晚期的一種嚴重并發(fā)癥，其生存率通常很低。盡管現有的治療手段（如手術(shù)、放療和化療等）可以緩解癥狀，但是這些治療手段的療效并不理想，肺癌腦膜轉移的治療仍然是一個(gè)難題。近年來(lái)，液體活檢成了一種研究肺癌腦膜轉移的新方法，它可以檢測到腦脊液中的癌細胞、DNA、RNA等分子，并為肺癌腦膜轉移的早期診斷、疾病監測、治療預測提供一種新的途徑［1］。

基因檢測為治療提供新思路 肺癌腦膜轉移的液體活檢主要包括腦脊液液體活檢和血液液體活檢兩種方法[2,3]。相比于血液液體活檢，腦脊液液體活檢有著(zhù)更高的檢出率、敏感性和特異性[4］。一些研究表明，與外周血相比，腦脊液液體活檢可以檢測到更多的EGFR基因突變、ALK基因重排和ROS1基因重排。在這些患者中，液體活檢結果可以指導靶向治療的選擇，并提高腦膜轉移患者的生存率［5,6］。 本例患者肺腺癌IIA期術(shù)后病理組織于2015年時(shí)曾經(jīng)用ddPCR方法檢測，未發(fā)現肺癌常見(jiàn)驅動(dòng)基因突變，肺部腫瘤復發(fā)后按驅動(dòng)基因陰性肺癌一線(xiàn)含鉑雙藥化療、二線(xiàn)化療、三線(xiàn)化療＋PD-1單抗免疫治療取得的最佳療效均只是SD；2019年復發(fā)肺內腫塊穿刺活檢組織NGS檢測發(fā)現HER2突變后采用了抗HER2突變的靶向治療，最佳療效為PR，且PFS近18個(gè)月，表明肺腺癌患者即使初始組織標本未能發(fā)現驅動(dòng)基因突變，復發(fā)后再進(jìn)行活檢基因檢測可能會(huì )給患者帶來(lái)新的靶向治療機會(huì )。

腦脊液液體活檢為腦膜轉移提供治療新方法 尤其值得借鑒的是，本例患者在發(fā)生腦膜轉移時(shí)，已經(jīng)歷了四線(xiàn)治療，治療似乎走入了絕境，且伴有高顱內壓，甚至腦積水，預后極差。使患者絕處逢生的是腦脊液液體活檢，高質(zhì)量的NGS檢測發(fā)現了EGFR 19del突變（豐度：29.44％），后續奧希替尼治療有效也說(shuō)明檢測的指導意義十分重大。事實(shí)上，多線(xiàn)治療失敗后驅動(dòng)基因陰性的肺癌腦膜轉移，當動(dòng)態(tài)NGS檢測包括腦脊液液體活檢也未發(fā)現有意義的突變時(shí)，也可以嘗試EGFR-TKI治療，為患者贏(yíng)取一線(xiàn)生機。

總結

總之，液體活檢是一種快速、無(wú)創(chuàng )和可重復的檢測肺癌腦膜轉移的方法，尤其是腦脊液液體活檢具有更高的檢出率和特異性。隨著(zhù)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，液體活檢將成為肺癌腦膜轉移診斷、治療和預后評估的重要工具。 參考文獻 [1]LIYS,JIANG B Y,YANG JJ,et al. Unique genetic profiles fromcerebrospinal fluid cell-free DNA in leptomeningeal metastases ofEGFR-mutant non-small-cell lung cancer: a new medium of liquidbiopsy [J]. Ann Oncol,2018,29(4):945-952. [2] DE MATTOS-ARRUDA L, MAYOR R, NG C K Y, et al.Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better representsthe genomic alterations of brain tumours than plasma [J]. NatCommun,2015,6:8839. [3] SIRAVEGNA G, GEUNA E, MUSSOLIN B,et al. Genotypingtumour DNA in cerebrospinal fluid and plasma of a HER2-positivebreast cancer patient with brain metastases[J]. ESMO Open,2017,2(4):e000253. [4]MOK TS,WU YL,LEE J S,et al. Detection and dynamic changesof EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalatederlotinib and chemotherapy [J]. Clin Cancer Res, 2015,21(14):3196-3203. [5] Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K, et al. Epidermal growth factorreceptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas:clinicaloutcomes and response to erlotinib [J]. Cancer, 2015,121(18):3212-3220. [6] PENTSOVA EI,SHAH R H,TANG J,et al. Evaluating cancer ofthe central nervous system through next-generation sequencing ofcerebrospinal fluid [J]. J Clin Oncol, 2016,34(20):2404-2415.