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    隨著(zhù)心血管疾病治療的進(jìn)展，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的死亡率和預后得到顯著(zhù)改善。盡管如此，入院時(shí)高血糖仍然是AMI患者重要的心血管危險因素。多項臨床試驗證實(shí)AMI后高血糖擴大心肌梗死面積，增高患者死亡率。研究人員使用PET對PCI術(shù)后即刻、1個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)的室壁運動(dòng)情況、舒張末容積以及心肌血流灌注，結果發(fā)現STEMI患者入院時(shí)急性高血糖對心肌微循環(huán)造成損傷，即使再灌注治療獲得成功，仍會(huì )導致心功能恢復障礙。然而急性高血糖導致心肌梗死患者預后不良的機制至今未十分明了。盡管在高血糖與AMI患者心血管預后方面還有一些研究，但是在血糖目標值和高血糖治療獲益方面仍未達成共識，導致AMI患者血糖控制欠佳，需要在控制血糖水平與改善心血管病預后方面進(jìn)行更為深入的研究。

    本文針對上述問(wèn)題，對AMI患者入院時(shí)高血糖的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考，進(jìn)一步改善AMI患者的預后。

    1 急性心肌梗死患者發(fā)生高血糖的原因

    AMI時(shí)高血糖癥可由糖尿病引起，亦可因應激反應而誘發(fā)。糖尿病患者發(fā)生高血糖的原因自不待言。非糖尿病患者AMI早期血糖升高是應激反應所致，是機體的神經(jīng)內分泌狀態(tài)發(fā)生改變引起的。動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究表明，AMI早期自主神經(jīng)功能紊亂，體液內分泌系統的全面激活。AMI早期應激刺激傳至下丘腦，交感神經(jīng)興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長(cháng)激素、胰高血糖素等分泌均增多，促進(jìn)糖原分解和糖原異生，同時(shí)抑制胰島素分泌，再加上AMI患者可能存在胰島素抵抗狀態(tài)，胰島素相對不足，而使組織對葡萄糖的利用減少，由此導致高血糖。非糖尿病患者AMI早期血糖應激性增高的水平可以反應應激性反應的強烈程度。

    也有學(xué)者認為AMI早期高血糖是機體的一種重要的防御機制，血糖濃度的適度增高可改善梗死周?chē)M織的能量供應，減少梗死周?chē)娜毖該p傷。此外，也不能排除應激性高血糖和潛在性高血糖兩種因素同時(shí)存在的可能。因此，對AMI患者應常規檢查血糖和尿糖，必要時(shí)做糖耐量試驗和糖化血紅蛋白檢測，以明確診斷。

    2 高血糖對心肌梗死影響的機制

    胰島素反向調節激素分泌增加、細胞因子大量釋放和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是產(chǎn)生應激性高血糖（stress hyperglycaemia）的主要原因。應激性血糖濃度增高，導致胰島素絕對或相對不足，血漿游離脂肪酸濃度增高，脂肪酸能使損傷的心肌耗氧量增高，影響心肌灌注，加重心肌再灌注損傷；高血糖產(chǎn)生滲透性利尿，代償性的左心室舒張末壓增高可加重心臟負荷；高血糖還可使血小板粘附、聚集能力增強、血管內微血栓形成，加重微循環(huán)障礙，使病情惡化[8]；同時(shí)，血糖升高可以改變血管的內皮依賴(lài)性，導致血管收縮。

    高血糖除了導致心肌收縮力下降、泵衰竭和心律失常外，還會(huì )影響AMI患者PCI 前后冠脈血流灌注。2005年Timmer 和他的同事對STEMI患者PCI前的冠脈灌注進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現高血糖對PCI前的冠脈灌注產(chǎn)生不良影響。在對460例接受PCI的連續STEMI患者進(jìn)行觀(guān)察和分析后發(fā)現，70％的患者出現入院時(shí)高血糖（血糖水平 ≥140 mg/dL），但是僅有14％的患者有糖尿病病史。這一結果提示，與血糖正常的患者相比，高血糖患者PCI前冠脈血流TIMI 3級的比例較低。Lazerri等在2010年得出了與此類(lèi)似的結論，他們的研究證實(shí)PCI術(shù)后的血糖水平是無(wú)糖尿病病史的STEMI 患者住院期間死亡的獨立預測因素。此外，高血糖還會(huì )增加STEMI發(fā)病過(guò)程中的炎癥反應，這些發(fā)現可以用來(lái)解釋高血糖招致的冠脈血流受損和/或內皮功能不全等病理生理過(guò)程，并使應激反應的發(fā)生更為劇烈。

    研究表明細胞凋亡是AMI早期心肌死亡的重要方式，在A(yíng)MI急性期，凋亡的心肌細胞主要在梗死區以及梗死區與正常心肌組織之間，凋亡細胞的多少決定了心肌梗死面積的大小。線(xiàn)粒體是細胞凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許多學(xué)者通過(guò)在細胞培養液中加入高濃度葡萄糖，證實(shí)高濃度葡萄糖能通過(guò)各種途徑增加細胞凋亡，Antonio等，通過(guò)高糖灌注離體心臟也得出相似的結論。Lu等通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素復制糖尿病大鼠模型，在動(dòng)物體內證實(shí)高血糖能通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體釋放細胞色素C至胞漿，啟動(dòng)Caspase的級聯(lián)反應，引起細胞凋亡。

    3 血糖水平檢測的意義及其對心肌梗死患者預后的影響

    目前AMI患者高血糖的界定標準尚存在爭議。Capes等以AMI患者入院血糖水平 ≥8.0mmol/L定義為高血糖。鐘世勤等主張非糖尿病患者AMI后24 h內空腹血糖 ≥6.1 mmol/L,糖尿病患者24 h內空腹血糖≥8.0 mmol/L可作為AMI后高糖血癥的診斷標準。不論AMI患者有或無(wú)糖尿病，應激性高血糖均與住院死亡率增加有關(guān)。對于住院患者進(jìn)行嚴格的血糖控制的指南正在制定中，但是對于A(yíng)MI的危險指標仍未包括血糖監測，目前對于血糖控制的確切治療目標仍缺乏相應的指南。

    由于上述原因，目前的研究中報道AMI患者入院時(shí)高血糖的發(fā)生情況差異很大。對于A(yíng)MI患者，不論先前是否合并糖尿病，入院時(shí)高血糖均會(huì )導致短期和長(cháng)期預后不良。但是，也有學(xué)者認為入院后的高血糖對患者預后的影響比入院即刻高血糖影響更大。Suleiman 和他的同事通過(guò)對735例不合并糖尿病的AMI 患者進(jìn)行分析后指出，空腹血糖對30天死亡的預測價(jià)值優(yōu)于入院時(shí)血糖。 Loomba和Aroraper進(jìn)行了更為深入的系統綜述，發(fā)現ACS患者入院后持續高血糖對死亡率的預測價(jià)值由于入院即刻血糖水平。高血糖對糖尿病患者和非糖尿病患者AMI的預后影響不同。2011年Lazerriand研究小組對接受PCI的STEMI患者進(jìn)行研究，發(fā)現住院期間峰值血糖水平較高是非糖尿病患者早期死亡的獨立預測因素，但是在合并糖尿病的AMI患者中并無(wú)類(lèi)似發(fā)現。長(cháng)期隨訪(fǎng)結果發(fā)現，住院期間峰值血糖水平較高對糖尿病患者和非糖尿病患者的長(cháng)期預后產(chǎn)生不良影響。該研究的數據為證實(shí)住院期間血糖水平的重要性提供了重要依據，并且強烈提示應根據患者是否合并糖尿病確定不同的血糖控制目標值。

    4 心肌梗死患者的血糖控制策略

    控制AMI患者的血糖水平，實(shí)現臨床獲益是大規模基礎和臨床研究的目標。目前指南中血糖水平的目標值尚不明確。一項納入32例STEMI患者的臨床研究發(fā)現輸注胰島素可以減輕炎癥反應和血漿中的凝血介質(zhì)，縮小接受溶栓治療的 STEMI患者的心肌梗死面積。近期的試驗數據也證實(shí)AMI患者輸注胰島素的獲益。Wong等發(fā)現在A(yíng)MI家兔模型中，再灌注前5分鐘輸注胰島素可以減少心肌梗死面積，其作用呈劑量依賴(lài)性。

    盡管上述治療方案為AMI治療帶來(lái)了希望，但是大規模前瞻性研究對輸注胰島素在A(yíng)MI治療中的獲益仍存在一定的爭議。多項研究曾嘗試應用“極化液”（高劑量葡萄糖+胰島素+鉀）改善心肌能量代謝，認為這一治療方案可能對缺血心肌具有保護作用。當時(shí)試驗結果并不令人滿(mǎn)意。CREATEECLA 研究入選AMI患者20 000 例，該研究并未發(fā)現極化液改善AMI患者的臨床預后。在這項研究中，40％的患者在隨機分組后存在高血糖（>144 mg/dl）；多數（62％）被分為極化液組。高血糖患者的死亡風(fēng)險是血糖正常患者的2.5倍。盡管極化液顯著(zhù)降低心肌梗死后30 天的死亡率和心力衰竭的發(fā)生率，但是其臨床獲益被其在心肌梗死后3天時(shí)死亡率和心衰的發(fā)生情況抵消。極化液導致的高血糖和容量超負荷可能抵消胰島素帶來(lái)的臨床獲益，最終導致患者預后不良。

    除了極化液，研究人員也嘗試應用胰島素降低AMI患者的血糖水平，主要研究 DIGAMI, DIGAMI-2 和HI-5 試驗。盡管DIGAMI研究提示胰島素可以降低AMI死亡率和24小時(shí)平均血糖水平，但是DIGAMI-2 和 HI-5研究并為發(fā)現類(lèi)似結果。重要的是，由于血糖的目標值不同，使得上述研究之間缺乏可比性。在上述研究中，血糖值并非降得很低，因而無(wú)法反應其對死亡率的影響；此外，由于開(kāi)始進(jìn)行血糖控制的時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，因而對挽救瀕死心肌的作用受到影響。盡管存在上述不足，輸注胰島素依然體現出降低心衰和再發(fā)心梗風(fēng)險方面的獲益。通過(guò)確定目標血糖范圍實(shí)現最優(yōu)化的風(fēng)險-獲益比的必要性尚不確定，有待進(jìn)一步研究。

    對高血糖的AMI患者給予胰島素的臨床獲益尚缺乏大規模臨床試驗的證據。盡管入院時(shí)和入院后高血糖與AMI患者死亡率增加有關(guān)，但是，血糖控制的目標值和治療高血糖的臨床獲益尚未達成共識。2009 ACC/AHA對AMI治療指南的更新中，對血糖控制的建議級別較低，與2007年指南的意見(jiàn)一致，新指南建議降血糖控制在 180 mg/dL（10 mmol/L）以下。需要注意的是，指南的推薦意見(jiàn)中并未對患者是否有糖尿病病史進(jìn)行區別。與此相類(lèi)似，在Similarly及其同事進(jìn)行的針對高血糖與AMI的擴展研究中了，也建議將血糖控制在140-180mg/ml。Lazerri 等在2010年發(fā)表文章，通過(guò)對252例非糖尿病STEMI患者進(jìn)行PCI治療后發(fā)現，峰值血糖水平>180mg/dl的患者死亡率明顯高于血糖水平140-180mg/dl的患者。如果通過(guò)降低血糖水平能夠減少心臟不良事件，將為再灌注治療帶來(lái)更多獲益，從而成為 ACS再灌注治療時(shí)代的重要進(jìn)展。在2008年AHA的聲明中反映了這一理念，同時(shí)該指南強調了進(jìn)行大規模隨機對照臨床研究的必要性。該指南還建議進(jìn)行多中心隨機對照研究，同時(shí)納入糖尿病和非糖尿病（入院血糖>140 mg/dL）患者，進(jìn)行安全有效的血糖控制，并以死亡率的顯著(zhù)差異作為主要終點(diǎn)事件。

    5 結語(yǔ)

    目前心血管疾病的預防和治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)步，高血糖的治療將使AMI治療的預后進(jìn)一步改善。現有指南建議當AMI患者的血糖水平超過(guò)180mg/ml時(shí)，應給予患者降糖治療，然而尚缺乏充分的循證醫學(xué)證據加以證實(shí)。盡管發(fā)表的多數研究屬于小規模前瞻研究或實(shí)驗研究，但是已經(jīng)在一定程度上表現出血糖控制的臨床獲益，通過(guò)大樣本、多中心的臨床研究有助于探討符合我國AMI治療實(shí)際情況的血糖控制策略。（河北醫科大學(xué)第二醫院 作者：傅向華）

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