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    藥物性肝損最常見(jiàn)的形式是特異質(zhì)型肝損傷，從定義上看，特異質(zhì)型肝損傷出現在治療劑量?jì)龋珒H發(fā)生于易感個(gè)體。特異質(zhì)型肝損傷的易感性取決于基因和環(huán)境危險因素，這兩者決定了藥物的體內分布、代謝以及組織對毒性的易感和適應。

    一、藥物性肝病的危險因素

    目前，能預測的肝損危險因素有限，已相對明確的危險因素為：年齡、性別、基因和家族遺傳因素、藥物間相互作用、交叉反應、酗酒、營(yíng)養狀況、基礎肝臟疾病和其他疾病等。

    1.年齡

    20%老年肝炎由藥物引起。有數據表明，19~64歲成人30%使用處方藥，而超過(guò)65歲的成年人中有74%使用處方藥。因此，老年人不良反應成倍增加。19~64歲人群中約19%使用兩種或兩種以上藥物，而在65~74歲人群中則為51%， 其中12%使用5種或更多的處方藥。多重用藥后藥物相互作用的風(fēng)險增加。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，以前暴露過(guò)的某種藥物增加或重復暴露，亦可產(chǎn)生免疫特異質(zhì)反應。

    藥物分布和代謝障礙也存在年齡相關(guān)性。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，肝腎功能逐步下降，導致藥物在體內蓄積增加。老年人肝臟血流減少；血液中主要的藥物載體蛋白為血清白蛋白和α1酸性糖蛋白，這兩者也均下降。

    一項納入1000例患者的研究顯示，使用異煙肼治療時(shí)，老年人轉氨酶升高率要高于正常年齡組5倍以上，而另一項研究發(fā)現，年齡因素與吡嗪酰胺肝損相關(guān)。

    2.性別

    在兩個(gè)大規模的研究中，61%~66%藥物性肝損發(fā)生于女性，約為男性1.5倍。根據健康與營(yíng)養普查，使用處方藥產(chǎn)生藥物性肝損的性別差異出現在20歲以后。

    藥物引起的慢性肝損在女性中較為常見(jiàn)，這是一種特殊類(lèi)型的肝損。這種肝損有自身免疫性肝損的若干特征，如自身抗體（抗核抗體，抗平滑肌抗體）、高球蛋白血癥和對類(lèi)固醇類(lèi)的反應。

    3.藥物間的相互作用

    藥物通過(guò)誘導毒性代謝產(chǎn)物的生成，抑制或競爭解毒作用，來(lái)增強另一種藥物的肝毒性。

    利福平和異煙肼聯(lián)合用藥，比單用異煙肼產(chǎn)生毒性更早，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平更高。使用異煙肼后平均發(fā)生肝損時(shí)間是1個(gè)月，而聯(lián)合使用利福平則為15天。一項臨床研究表明，單用異煙肼導致肝損的發(fā)生率是1.6%，單用利福平是1.1%，而兩者聯(lián)用是2.6%。反應性毒性代謝物是通過(guò)CYP微粒體酶產(chǎn)生的。

    4.交叉反應性

    對于某些結構相似的藥物，藥物肝損史應被認為是一個(gè)重要的危險因素。這些反應被稱(chēng)為交叉反應性，交叉致敏，或交叉肝毒性。交叉反應性可能由能引起免疫變態(tài)反應的相似性結構引起；或由代謝中共同的遺傳多態(tài)性引起。

    血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）之間；紅霉素鹽、氨芐西林和頭孢呋辛之間；呋喃類(lèi)的呋喃妥因和呋喃唑酮之間；鹵代烷類(lèi)麻醉藥及非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥（NSAID）如萘普生和菲諾洛芬之間；三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥安咪奈丁和氯米帕明之間以及曲米帕明、地昔帕明和吩噻嗪氰美馬嗪之間的交叉反應都有過(guò)報告。

    5.酗酒

    酗酒可以通過(guò)誘導CYP2E1降低對乙酰胺基酚中毒的閾值，其毒性代謝產(chǎn)物能降低谷胱甘肽的解毒功能。酗酒會(huì )誘導CYP2E1產(chǎn)生更多的N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），禁酒后這種誘導會(huì )逐漸消失。

    乙醇可阻止線(xiàn)粒體從胞漿中攝取谷胱甘肽，從而導致線(xiàn)粒體選擇性耗盡谷胱甘肽。線(xiàn)粒體對谷胱甘肽解毒性作用的選擇性消耗和隨后產(chǎn)生的線(xiàn)粒體毒性，是對乙酰胺基酚中毒的主要原因。

    6.營(yíng)養狀況

    藥物進(jìn)入小腸上皮細胞后一部分由CYP3A代謝，即所謂的“藥物代謝聯(lián)合作用”，是小腸首過(guò)效應的決定性因素。西柚、石榴、楊桃和柚子汁可抑制CYP3A。西柚汁抑制CYP3A藥物代謝作用最大，且可增加某些口服藥物的吸收，抑制一些糖蛋白結合藥物的轉運，增強了對CYP3A的影響。

    有報道1例使用環(huán)孢素A并攝取足量西柚汁試圖增加其吸收的病人，發(fā)生了環(huán)孢素A 導致的膽汁淤積。在實(shí)驗性動(dòng)物和人類(lèi)中，禁食可以降低對乙酰胺基酚中毒的閾值。禁食耗盡了大量的肝糖原，導致尿核苷二磷酸葡萄糖（UDPG）丟失，亦消耗谷胱甘肽。

    7.肝臟的基礎疾病

    藥物性肝損可導致慢性肝病的病人發(fā)生失代償。有研究表明，使用他汀類(lèi)藥物時(shí)，有肝臟基礎疾患的患者肝功能異常的風(fēng)險性更高。抗結核治療的調查結果顯示，病毒性肝炎和肝臟基線(xiàn)測試異常被認為是危險因素。

    8.其他疾病

    艾滋病患者中，復方磺胺甲惡唑片引起肝損傷約占20%。有假設認為，在這類(lèi)群體中存在谷胱甘肽缺陷，谷胱甘肽可防止羥胺氧化為毒性更大的亞硝基磺胺甲惡唑代謝物。也有人認為，與系統免疫功能改變誘發(fā)過(guò)敏有關(guān)。

    當前，較為確定的藥物誘導肝損傷的危險因素仍不甚明確，評價(jià)藥物性肝病的危險因素尚有相當程度的困難，這就需要我們更加深入、系統地進(jìn)行研究。

    二、藥物性肝病的遺傳易感性

    基因和家族遺傳因素是在藥物性肝損研究領(lǐng)域面臨最大挑戰的風(fēng)險因素，最終目標是指導大多數沒(méi)有肝損風(fēng)險的病人用藥，檢出少數有肝損風(fēng)險的患者。最有希望的是發(fā)展藥物基因組學(xué)和代謝組學(xué)。

    決定疾病是否存在遺傳易感性，標準之一就是通過(guò)比較病例組和對照組中特定遺傳變異的發(fā)生率。目前，在藥物性肝損害（DILI）的遺傳關(guān)聯(lián)性研究中，檢測基因多態(tài)性的方法是可行的，關(guān)鍵是有足夠數量的已明確診斷的DILI病例和相匹配的對照組。

    當前DILI遺傳學(xué)研究中也存在著(zhù)一定的局限性。在大多數的藥物試驗中，通常發(fā)現血清ALT水平超過(guò)正常值上限（ULN）3~5倍時(shí)，就需要中止治療。但這不能說(shuō)明這些受試者在繼續用該藥物治療的情況下，就一定都會(huì )發(fā)展為嚴重的DILI。有時(shí)使用這種藥物繼續治療，甚至可能發(fā)生ALT水平的逆轉，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為“適應”。

    例如，在應用異煙肼治療的患者中，有高達15%的患者會(huì )經(jīng)歷ALT水平超過(guò)3倍ULN，這些患者中大多數繼續應用異煙肼治療，僅有不到1%的患者會(huì )因發(fā)展成有癥狀的肝炎而被迫停藥。

    毋庸置疑，是否發(fā)生肝衰竭是鑒別進(jìn)行性DILI（progressive liver injury from a drug）的一個(gè)明確的標準。但一些試驗是因為患者樣本太少而不能觀(guān)察到，即使是在樣本量相對較大的臨床試驗中，也常常在這些個(gè)體出現黃疸之前就停止了藥物治療。因此，利用前瞻性臨床試驗研究的價(jià)值顯得有限。

    目前，DILI的診斷普遍采用排除法，很難得到一個(gè)明確的診斷，因此DILI的確診也是現實(shí)研究中的一個(gè)固有的困難。臨床上存在對DILI分類(lèi)的不明確性，這就會(huì )降低了遺傳關(guān)聯(lián)性研究成果的可信度。此外，對于肝細胞性和膽汁淤積性DILI，肝損傷機制有所不同，也將對DILI的遺傳關(guān)聯(lián)性研究產(chǎn)生影響。

    即使能明確診斷，但確定哪種藥物是DILI的原罪也是有一定難度的，如應用復方制劑，或應用非處方藥和草藥制劑，很難鑒別出導致DILI的主要藥物，如錯誤的將其他藥物當成導致DILI的藥物，也將進(jìn)一步削弱研究的可信度。

    大多數關(guān)于DILI的遺傳學(xué)研究都基于“活性代謝物”假說(shuō)。一般認為大多數DILI是與母體藥物的活性代謝產(chǎn)物在肝細胞內的蓄積有關(guān)，當蓄積的量超過(guò)一個(gè)臨界的“閾值”，就會(huì )觸發(fā)導致肝細胞凋亡的級聯(lián)事件（見(jiàn)圖），許多研究者也常把易感性研究的焦點(diǎn)放在藥物解毒或消除過(guò)程中功能失調的酶遺傳性征上。
 

    圖：活性代謝物能引發(fā)肝細胞應激。藥物酶活性或轉運體功能缺陷，致藥物分流到生物活化途徑，增加DILI的易感性。

    NAT：N-乙酰基轉移酶；UGT：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶；HLA:人類(lèi)白細胞抗原； IL:白細胞介素； CYP:細胞色素P450

    相對大樣本量的研究在DILI遺傳關(guān)聯(lián)性研究中是勢在必行。當一對等位基因決定的表型在患病人群和累計發(fā)病人數中的發(fā)生頻率大于1%時(shí)，才稱(chēng)謂單核苷酸多態(tài)性（SNP），而通常特異性DILI的患者并沒(méi)有那么多，因此，DILI遺傳易感性可能并不全是由單基因多態(tài)性引起的。在進(jìn)行性DILI患者中只有少部分人的易感性與SNP有關(guān)。一些情況下非遺傳因素也許也是很重要的。

    DILI的遺傳易感性有兩種可能，一種是傾向于一個(gè)單基因的變異，這種變異在人群中的發(fā)生率小于1%；另一種是涉及到多個(gè)基因多態(tài)性，強易感性的個(gè)體可能是由于在具有多態(tài)性的幾個(gè)不同的基因上都發(fā)生了功能改變。

    如退市的胰島素增敏劑曲格列酮所致的DILI患者，有報道Ⅰ相代謝酶CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉移酶（GST）也有遺傳多態(tài)性， GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與 ALT和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高密切相關(guān)（生成活性中間體醌類(lèi)環(huán)氧化物）。

    有兩項獨立研究證明了HLAⅡ型基因型和阿莫西林/克拉維酸鹽致肝損易感性的相關(guān)性。兩項研究都發(fā)現了其與HLADRB1*1501等位基因相關(guān)。

    藥物轉運蛋白的多態(tài)性也應引起注意。部分藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)特定的轉運體出入肝細胞。典型的竇膜轉運體包括有機陰離子轉運體（OAT）和有機陰離子轉運多肽（OATP）家族；轉流入膽汁的轉運體包括轉運體多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、抗乳腺癌蛋白和多耐藥糖蛋白1（MDR-1）和膽鹽轉出泵（BSEP）。

    目前，已經(jīng)有幾種藥物轉運蛋白的多態(tài)性被發(fā)現。遺傳因素影響對新抗原產(chǎn)生免疫應答的能力。HLA基因是具有高度多態(tài)性的基因群，已經(jīng)有很多研究試圖應用DNA的方法來(lái)進(jìn)行HLA的分型。在DILI遺傳易感性的研究中，基因多態(tài)性的檢測技術(shù)是必須的，最棘手的問(wèn)題是篩選出足夠數量的易感患者和相匹配對照組。

    藥物性肝病網(wǎng)（DILIN）的研究使各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域通過(guò)嚴格的因果論證來(lái)獲取病例詳細的臨床和實(shí)驗數據，同時(shí)提供病人的基因DNA、血清和永生化的淋巴細胞，并登記在冊監管保存20年。DILIN的建立也可以進(jìn)行一些從屬性研究，包括隨著(zhù)基因型的測定，進(jìn)行家系分析和表型的確定。

    選擇一個(gè)獨立實(shí)驗室來(lái)進(jìn)行所有受試者的基因分型，并最終完成基因測序，便于進(jìn)行質(zhì)量監控和保證實(shí)驗的內部連貫性以及DNA樣本和供體的資料完整性。

    三、藥物性肝病治療原則

    主要為立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物，支持治療和監測，預防肝功能衰竭的發(fā)生。輕度藥物性肝病多數能在短期內康復。對肝功能損害嚴重或發(fā)生肝功能衰竭者，應按肝功能衰竭作積極處理。

    非特異解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸，過(guò)敏特異質(zhì)和肝內膽汁淤積者可慎用糖皮質(zhì)激素，膽汁淤積型可用熊去氧膽酸，代謝特異質(zhì)可選用抗氧化劑和膜保護劑如多烯磷脂酰膽堿。如果出現肝性腦病和凝血功能障礙，應考慮肝移植。（上海南京軍區肝病研究中心   陳成偉）