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    世界衛生組織估計全世界大約有20億乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者，其中3.5～4億為HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人數達到100萬(wàn)，并呈上升趨勢。而我國是乙肝大國，占據其中的1/3，有1.2億HBV攜帶者。從數據而知，乙肝病毒感染已成為危害人類(lèi)健康的重要疾病，因此對HBV感染者有效的抗HBV治療在全世界特別是在我國顯得尤為迫切。

    國內外在治療HBV感染研究中，認為HBV的持續感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療，以抑制肝炎病毒復制為依據。本文就抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

    1  干擾素（interferon,IFN）

    IFN是機體感染病毒時(shí)，宿主細胞通過(guò)抗病毒應答產(chǎn)生的一組結構類(lèi)似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一種細胞因子。主要分為α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批準用于治療病毒性肝炎以來(lái)，迄今為止仍是被FDA批準的首先藥物。目前全球獲準上市的IFN有12個(gè)，以IFN-α居多，其臨床療效無(wú)明顯差異。IFN的抗病毒機制包括免疫調節作用和直接抗病毒作用，并以前者為主。近年發(fā)現，IFN在還有抗肝纖維化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治療中的問(wèn)題是效果有限，抑制病毒復制但難以清除病毒，而且停藥后有復發(fā)現象。近年來(lái)國內外均傾向于采用重組干擾素，激素撤除合并干擾素療法以及干擾素與其他抗病毒藥物結合療法治療HBV感染。如聚乙二醇IFN-α是聚乙二醇（PEG）與重組IFN僅結合形成的長(cháng)效干擾素。

    2  核苷類(lèi)似物（nucleoside analogue）

    HBV為雙股DNA病毒，其復制需經(jīng)過(guò)逆轉錄過(guò)程，該類(lèi)藥物可抑制HBV-DNA逆轉錄酶活性，從而達到破壞病毒的作用。

    2.1  拉米夫定（lamivudine,LMV）

    是一種嘧啶核苷類(lèi)抗病毒藥，作為酶底物dCTP競爭性抑制劑，通過(guò)抑制病毒逆轉錄酶及DNA多聚酶，終止病毒DNA鏈延長(cháng)，故可使HBV-DNA很快減少。清除HBe和促進(jìn)HBeAg/抗HBe的血清轉換，減少血液和肝臟內的病毒載量。Schmilovitz Weiss等的臨床研究表明，給急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的復制，使患者獲得病毒學(xué)、肝組織學(xué)和肝臟生化功能的改善，且患者耐受性好，無(wú)明顯不良反應。但長(cháng)期用LMV易導致的HBV突變株而降低療效，且價(jià)格較貴，口服吸收率低，停藥后極易產(chǎn)生“反跳”現象，且YMDD的存在影響肝病理的改善。

    2.2  阿德福韋（adefovir,ADV）

    是為無(wú)環(huán)腺嘌呤核苷單磷酸，可繞過(guò)第一步磷酸化，后者常常是核苷類(lèi)藥物在細胞內轉化的關(guān)鍵步驟并影響藥效。它不需要轉化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶與逆轉錄酶。體內外研究表明，ADV可明顯抑制HBV野生型和LMV誘導病毒變異株的復制。對由LMV耐藥病毒株引起的急性或亞急性重型肝炎，較早加用ADV，能減緩或終止病情惡化，降低病死率。目前尚未發(fā)現有對ADV耐藥的病毒株，故其有望成為治療對其他核苷類(lèi)似物耐藥病毒株的有效藥物。

    2.3  其他

    恩替卡韋（entecavir,ETV）、替比夫定（Telbivudine,LdT）已經(jīng)批準上市，其他一些核苷類(lèi)抗病毒藥物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期臨床研究已經(jīng)完成。恩曲他濱（emtricitabine,FTC）和替諾福韋（tenofovir）正在Ⅲ期臨床研究中。另外，如利巴韋林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其單磷酸鹽、阿昔洛韋（無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,PFA）、聚肌胞（雙鏈多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或間接作用于病毒DNA-P的廣譜抗病毒藥，在慢性病毒性肝炎的治療上也取得了一定的療效，但也具有易復發(fā)等缺點(diǎn)。同時(shí)，很多新的核苷類(lèi)抗病毒藥物正在進(jìn)行抗HBV的評估，繼續研究設計新的核苷類(lèi)似物也可防備耐藥突變株的出現。無(wú)論如何，這類(lèi)藥物為抗HBV的研究提供了新的希望。

    3  中草藥及其有效成分

    許多具有抗HBV的中草藥被發(fā)現，受到國內國外的高度關(guān)注和廣泛研究。總的來(lái)說(shuō)，中草藥一般同時(shí)具有多種活性：能減輕肝損傷癥狀，丙氨酸轉氨酶（ALT）活力下降，并能促進(jìn)肝細胞再生，使肝組織壞死區迅速修復；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻斷病毒的復制；或者具有HBsAg結合活性，阻斷病毒顆粒裝配成有浸染活性的病毒顆粒。國外學(xué)者從大量中草藥中篩選了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草藥，而且研究發(fā)現具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草藥還有刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）的作用。有人對60種中藥的抗HBV作用進(jìn)行了體外實(shí)驗研究，發(fā)現有28種對HBV-DNA抑制率達50%以上，18種達25%～50%，主要為清熱解毒藥，其中部分可降解HBV-DNA。

    3.1  苦味葉下珠

    1982年印度學(xué)者Thyagajan等首次報道苦味葉下珠（Phyllanthus amarus L）體外對HBsAg有滅活作用，葉下珠為大戟科葉下珠屬植物葉下珠Phyllanthus urinaia L的干燥全草，具有清熱解毒、明目等功效，主要治療腹瀉下痢、尿路感染、肝炎等。劉莊等的研究表明不同葉下珠品種和制劑在體外均有不同程度的抗HBV活性，而未顯示明顯的細胞毒性，相同劑量下，藥物對HBsAg和HBeAg的抑制較對HBV-DNA抑制效果好，提示藥物對病毒顆粒產(chǎn)生的抑制不僅在轉錄前水平，可有對mRNA翻譯水平、蛋白分泌等環(huán)節也有影響。

    3.2  垂盆草

    中藥垂盆草Sedum sarmentosum Bunge為景天科景天屬多年生草本植物，又名地蜈蚣草、佛甲草，我國分布廣泛。它具有清熱解毒，抗菌消炎作用。廣泛的臨床應用已證明垂盆草及其制劑具有顯著(zhù)的抗肝炎作用。1979年方圣鼎等分得一水溶性氰苷類(lèi)成分：2-氰基-4-O-β-D-葡萄糖反丁烯-2-醇，并指出其為抗肝炎活性成分。諸國華等研究發(fā)現垂盆草甙是抗肝炎的活性成分；其水溶性成分具有調節機體免疫能力的作用。

    3.3  水芹

    水芹（Oenanlbe Japanica）在臨床中對高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病患者具有防止作用。研究發(fā)現，水芹甲醇撮物（100mg/kg）可明顯降低血漿中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，保護超氧化物歧化酶的活性。水芹可以通過(guò)減少肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生產(chǎn)是CC14所致的肝細胞空泡樣變性、線(xiàn)粒體腫脹、粗面內質(zhì)網(wǎng)擴張等病理?yè)p害減輕，抑制HBV-DNA的復制，從而達到抗病毒的效果。

    3.4  其他

    有效的抗 HBV的中草藥很多，還有多糖類(lèi)如豬苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等等，它們都有一定的抑制HBV復制的作用，并且在治療中安全，無(wú)明顯不良反應，但其作用機制尚待研究。中藥湯劑對HBV也有一定作用。但中藥治療目前存在諸多問(wèn)題，只有將中藥與現代藥物研究技術(shù)有機結合，采用隨機大樣本前瞻性對照研究，才能從中尋找和篩選出真正有效的藥物，為人類(lèi)造福。

    4  免疫調節藥物

    免疫調節劑可以提高人體的免疫功能，尤其是對HBV的特異性免疫，還可以識別和破壞HBV感染的靶細胞，達到清除HBV的目的。但應用免疫調節劑對HBV-DNA和HBeAg的陰轉率尚未見(jiàn)報道，目前多作為輔助或與其他抗HBV藥物聯(lián)合治療。

    胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一種人工合成、由28個(gè)氨基酸組成的高純度多肽，具有較強的免疫調節作用，其作用機制可能為增強T細胞和NK的應答功能及刺激IL-2和IFN的產(chǎn)生，增加IL-2受體及組織相容性復合物Ⅰ類(lèi)抗原在淋巴和非淋巴系細胞的表達，因而有利于機體清除肝炎病毒；同時(shí)還可以減輕TNF-α的細胞毒作用，減輕肝細胞的免疫病理?yè)p傷，促進(jìn)肝臟功能的修復。國外有一項關(guān)于Tα1治療慢性乙型肝炎的臨床研究中，用Tα1治療24周，72周后1.6mg組HBV-DNA陰轉率30%（bNDA法）和15%（轉錄介導擴增法，TMA），HBeAg陰轉率達22.8%；0.8mg組的效果類(lèi)似。

    其他免疫調節劑還有胸腺因子、左旋咪唑涂布劑、免疫核糖核酸、HBV特異性轉移因子等。免疫調節劑在慢性乙型肝炎中的應用目前還缺乏針對性，療效不確切，尚有待進(jìn)一步研究。特異性免疫調節劑，如樹(shù)突狀細胞（dendritic cell,DC）疫苗、HBV的S和前S2治療性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反義核酸等處于實(shí)驗研究階段，治療效果有待進(jìn)一步研究。預計這種新疫苗將成為人類(lèi)戰勝感染性疾病的有力武器。