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    腦癱（ cerebral palsy，CP） 是指在孕期至出生后1 個(gè)月內新生兒大腦發(fā)生病變而引起的以非進(jìn)展性中樞性運動(dòng)障礙和姿勢異常為主要表現的腦損傷綜合征，可伴有智力低下、語(yǔ)言障礙、癲癇等并發(fā)癥。腦癱雖不是由產(chǎn)科醫師診斷的疾病，但腦癱發(fā)生原因與圍產(chǎn)期因素密切相關(guān)［1-3］。不同國家腦癱患病率流行病學(xué)調查結果不盡相同，相差也較大。國際衛生組織報道為10 /萬(wàn)至50 /萬(wàn)，我國流行病學(xué)調查其患病率為12 /萬(wàn)至27 /萬(wàn)。我國現有腦癱患兒400 萬(wàn)至500 萬(wàn)，致殘率為42% —— 45%。由于中國人口基數較大，每年出生人口數量1700 萬(wàn)至2000 萬(wàn)，據推測，每年新增腦癱患兒34 萬(wàn)，腦癱致殘已成為新的臨床、公共衛生和社會(huì )問(wèn)題［4-5］。在導致腦癱眾多病因中，主要有產(chǎn)前因素、產(chǎn)時(shí)因素以及新生兒因素。近年來(lái)有學(xué)者根據神經(jīng)細胞生長(cháng)與發(fā)育始終貫穿圍生兒腦損傷修復與發(fā)育的過(guò)程，認為應把腦癱病因學(xué)研究轉入胚胎發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，強調重視孕婦相關(guān)環(huán)境、遺傳因素及相關(guān)疾病等多種因素的探討［6］。所以，產(chǎn)科醫師應進(jìn)一步積極開(kāi)展腦損傷及腦癱的產(chǎn)科基礎及臨床研究，對降低腦癱的發(fā)生率，提高我國人口素質(zhì)具有重要意義。

    1 重視產(chǎn)前腦損傷及腦癱高發(fā)因素

    由于對腦的正常發(fā)育及圍生兒腦損傷修復機制或代償能力至今尚未十分明確，加上生物、社會(huì )和環(huán)境因素的相互影響，致使腦癱的病因診斷非常困難。持續積極尋找圍產(chǎn)期腦癱可疑致病危險因素，可為進(jìn)一步探討腦癱病因及預防腦癱提供科學(xué)理論依據。迄今為止，我們所能查找到的有關(guān)腦癱病因學(xué)研究大部分局限于臨床病例分析，而利用以人群為基礎的病例對照研究較少。國內有學(xué)者于1997年5 月至1998 年12 月在中國江蘇等6 個(gè)省（ 自治區） 對1——6歲小兒腦性癱瘓進(jìn)行了以人群為基礎的1∶2病例對照研究。共調查兒童1 047 327名，發(fā)現腦癱病例共2009 例。對1968 例腦癱及其對照者的危險因素研究表明，腦癱的危險因素主要包括28個(gè)，其中分娩前期15 個(gè)，分娩過(guò)程5個(gè)，新生兒期8 個(gè)。新生兒期危險因素包括缺氧缺血性腦病（ OR = 26. 4; 95% CI 4. 6， 152. 2 ） 、高膽紅素腦病（ OR = 14. 2; 95% CI 5. 3，38. 2 ） 、新生兒腦膜炎（ OR =267. 6; 95%CI 21. 2， 3372） 和顱內出血（ OR = 133. 1; 95% CI25. 4， 697. 7） 等與腦癱關(guān)聯(lián)最強，分娩過(guò)程因素其次，分娩前因素最弱。分娩前因素包括父母是近親（ OR = 3. 1; 95%CI 1. 4， 6. 8） 、親屬中有智力低下者（ OR = 5. 4; 95% CI 3. 1，9. 4） 、胎兒宮內發(fā)育遲緩（ OR = 6. 6; 95% CI 2. 5， 16. 7） 、出生體重輕（ OR = 5. 3; 95% CI 3. 2， 8. 9） 、出生孕周小（ OR =7. 6; 95%CI 4. 2， 13. 7） 、母孕期服用藥品（ OR = 7. 9; 95% CI2. 6， 23. 2） ［7］。2002 年周雪娟等［4］采用相同的研究方法對浙江地區腦癱患者進(jìn)行流行病研究，發(fā)現父親生育年齡、母親月經(jīng)周期不規則、母親孕期營(yíng)養差、孕期接觸有害物質(zhì)、低出生體重、圍產(chǎn)期保健次數與腦癱相關(guān)。上述研究結果與目前大多資料顯示的70% —— 80% 的腦癱與產(chǎn)前孕婦子宮內環(huán)境變化等因素有關(guān)結論相近［8-9］。近期國內陳敦金研究小組發(fā)現，圍生期孕鼠長(cháng)時(shí)間、低劑量持續性有機化合物BDE-209 暴露，可以影響子代鼠學(xué)習與記憶能力，其影響機制與導致仔鼠海馬神經(jīng)細胞生長(cháng)與發(fā)育有關(guān)［10］。而備受關(guān)注的宮內感染（ 絨毛膜羊膜炎） 導致胎兒先天性感染已確定為腦癱的高危因素，并已引起許多學(xué)者的關(guān)注。有學(xué)者通過(guò)給孕兔注射一定劑量的大腸埃希菌引起宮內感染，發(fā)現幼兔有腦損傷，其損傷機制與導致子代腦白質(zhì)損害有關(guān)［11］。為進(jìn)一步論證宮內感染與腦癱關(guān)系，有作者對腦癱與絨毛膜羊膜炎關(guān)系進(jìn)行Meta 分析，結果發(fā)現有臨床癥狀絨毛膜羊膜炎與腦癱和囊性腦室周?chē)踪|(zhì)軟化密切相關(guān)，而組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與囊性腦室周?chē)踪|(zhì)軟化的關(guān)系更密切［12］。以上研究結果表明，孕期長(cháng)期有機化合物暴露、胎兒感染可能是腦癱形成十分重要的病因。其實(shí)，人類(lèi)以往早已有研究提示： 圍產(chǎn)期常見(jiàn)的巨細胞包涵體病毒（ CMV） 感染，常伴有腦癱、癲癇、弱智等中樞神經(jīng)后遺癥，圍產(chǎn)期大部分弓形蟲(chóng)（ TOX） 感染的新生兒出生時(shí)無(wú)癥狀，感染數月到數年后才出現神經(jīng)系統異常。在癲癇、腦癱、神經(jīng)性耳聾患兒中，TOX IgG 檢出率顯著(zhù)增高［13］。這些研究結果提示，產(chǎn)前多種因素可導致圍生兒腦癱，避免高危因素有望降低腦癱的發(fā)生率。

    2 重視產(chǎn)時(shí)腦癱高發(fā)因素

    2. 1 早產(chǎn)與低出生體重早產(chǎn)是指﹤37 周分娩。

    國內外大量流行病學(xué)調查顯示，早產(chǎn)和低出生體重是腦癱發(fā)生的高危因素。隨著(zhù)圍產(chǎn)醫學(xué)發(fā)展，孕產(chǎn)婦保健意識提高，早產(chǎn)兒和低出生體重兒成活率提高，對早產(chǎn)兒預后隨訪(fǎng)發(fā)現腦癱的發(fā)生率也明顯增高［14］。在早產(chǎn)兒中胎齡越小，體重越低腦癱發(fā)生的風(fēng)險越高，且與醫療干預效果相關(guān)。流行病學(xué)統計顯示，在不同的國家及地區，腦癱發(fā)病率在胎齡＜28周的嬰兒中為0. 127% —— 1. 68%， 28——31 周為4%，32——36周為0. 7%，36——37 周為0. 1%。當孕周相同，出生體重是發(fā)生腦癱的重要因素。當出生體重＜ 1500g 時(shí)，腦癱發(fā)生風(fēng)險是正常出生體重兒20 —— 40 倍，出生體重＜2500g 時(shí)，發(fā)生風(fēng)險是正常出生體重兒的10 —— 20 倍。這可能與胎兒腦組織發(fā)育不成熟，易受各種因素作用，使腦組織進(jìn)一步受損傷有關(guān)［15］。對早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的高危因素進(jìn)一步分析，早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱因素還與早產(chǎn)兒易患心肺疾患、敗血癥、孕婦營(yíng)養不良及早產(chǎn)合并感染等有關(guān)。其可能機制為： （1）導致早產(chǎn)因素可導致子宮內缺血而引起早產(chǎn)及腦白質(zhì)損傷。（ 2） 未成熟的胎兒對產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后腦缺血更敏感。（ 3） 腦癱是整個(gè)產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后諸多不利因素連續作用過(guò)程的結局，而在該過(guò)程中大腦對缺血特別敏感。由于圍產(chǎn)期感染是導致早產(chǎn)的重要因素，Dammann 等［16］推測早產(chǎn)兒腦癱與維持期感染有關(guān)，該過(guò)程中炎性細胞因子引起早期宮縮和胎兒腦白質(zhì)損傷，導致早產(chǎn)或胎膜早破和痙攣性雙下肢癱。為降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率，產(chǎn)科醫師應從防止早產(chǎn)著(zhù)手。以往采用硫酸鎂預防早產(chǎn)已被產(chǎn)科醫師所認識，近年來(lái)采用大劑量硫酸鎂預防早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生也已漸漸為人們所關(guān)注，并開(kāi)始在臨床上采用。于24——34 + 6周對有早產(chǎn)風(fēng)險孕婦聯(lián)合采用硫酸鎂和單個(gè)療程產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素能夠預防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和腦損傷已成為產(chǎn)兒科醫師共識［17］。由于孕婦使用硫酸鎂預防新生兒腦癱時(shí)可導致新生兒肌張力減退，1min及5 min Apgar 評分減低，故有專(zhuān)家建議應進(jìn)一步評價(jià)硫酸鎂預防早產(chǎn)兒腦癱的利弊［18］。

    2. 2 胎兒窘迫與新生兒窒息腦癱是一群復雜的神經(jīng)學(xué)癥狀、體征，其病因繁多。

    有學(xué)者認為腦癱繼發(fā)于胎盤(pán)血流阻斷的缺氧缺血性損害很少見(jiàn)，但近期研究結果證實(shí)，產(chǎn)時(shí)缺氧引起腦損傷的病理類(lèi)型與缺氧事件的性質(zhì)和持續時(shí)間有關(guān)。研究表明，正常體重出生的新生兒5 min Apgar 評分＜3 時(shí)，腦癱發(fā)生率為5%; 10 min Apgar 評分＜3 時(shí)，腦癱發(fā)生率為17%; 而20min Apgar 評分＜3 時(shí)，高達57%［19］。多數學(xué)者認為，Apgar 評分主觀(guān)因素較多，其評分高低與新生兒腦癱不呈線(xiàn)性關(guān)系。只有較長(cháng)時(shí)間（ ≥10 min） Apgar評分低或伴新生兒腦病和驚厥，才是腦癱的高危因素，但仍需要滿(mǎn)足以2部分的條件。第一部分4個(gè)條件是產(chǎn)時(shí)缺氧事件能被考慮作為腦癱原因所需的必備條件，任何一條不符合都強烈提示產(chǎn)時(shí)缺氧不是腦癱原因的證據。第二部分提出一組共同提示產(chǎn)時(shí)發(fā)生事件的5個(gè)標準，除第1條外，都與急性產(chǎn)時(shí)缺氧事件相關(guān)性不強。第一部分： 基本標準（ 必須符合4 項） : （ 1） 分娩時(shí)胎兒臍動(dòng)脈血有代謝性酸中毒的證據［pH＜7 和堿剩余（ BE）＞12 mmol /L］。（ 2）34 周及以上胎齡新生兒出現早發(fā)型中度或重度新生兒腦病。（ 3） 痙攣性四肢癱或運動(dòng)障礙性腦癱。（ 4） 排除其他可識別的病因，如創(chuàng )傷、凝血功能紊亂、感染或遺傳性疾病。第二部分： 綜合提示宮內缺氧發(fā)生時(shí)間的標準（ 臨近生產(chǎn)和分娩0——48 h 內） : （ 1） 分娩前或分娩期間存在發(fā)生缺氧事件的先兆。（ 2） 出現突然的和持續的胎兒心動(dòng)過(guò)緩或存在持續性、晚期減速或變異減速伴胎兒心律變異消失，當監護圖形先前是正常的時(shí)候，這一情況通常發(fā)生于缺氧事件之后。（ 3） 5min 以上Apgar 評分為0——3 分。（ 4） 分娩72 h內出現多系統損傷。（ 5） 早期的影像學(xué)檢查可以證實(shí)急性非局灶性腦損傷［20］。由圍產(chǎn)期窒息造成的腦癱占8%——10%，其機制可能為： （ 1） 缺血、缺氧后線(xiàn)粒體ATP 能量產(chǎn)生不足，Ca2 + 泵活性減低，調節細胞內外Ca2+濃度平衡的轉動(dòng)機制失控，使細胞內Ca2+濃度急劇上升，導致神經(jīng)元的死亡。（ 2） 興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用： 腦缺血缺氧后有大量的興奮性氨基酸如谷氨酸、門(mén)冬氨酸、丙氨酸等逸出，這些興奮性氨基酸與其特異受體結合后啟動(dòng)鈣、鈉通道，促使Ca2+、Na +內流，K+外流，導致細胞內鈣超載，腦細胞內水腫和續發(fā)性神經(jīng)毒性作用。（ 3） 乳酸酸中毒，使細胞內外發(fā)生Na + -H+ 交換，加速細胞水腫、壞死。

    3 重視產(chǎn)后腦癱高發(fā)因素導致產(chǎn)后新生兒腦癱因素多為新生兒疾病，常見(jiàn)包括：

    （ 1） 心血管及呼吸功能障礙可致新生兒腦缺血、缺氧，如動(dòng)脈導管未閉、低血壓、氣胸、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸窘迫綜合征等。

    （ 2） 高膽紅素血癥，如新生兒溶血癥造成核黃疸，嚴重低血糖或血糖代謝障礙導致腦細胞能量產(chǎn)生不足而變性壞死。

    （ 3） 失血、感染等原因引起的新生兒休克。

    （ 4）顱腦損傷及癲癇抽搐，影響腦組織供血、供氧。而部分新生兒疾病為圍產(chǎn)期胎兒疾病延續，所以對腦癱高危因素及病因研究，有助于早期發(fā)現腦癱的高危病例，以便定期隨訪(fǎng)及早期有效干預，最大程度減少腦癱發(fā)生和殘疾程度，提高患兒生存質(zhì)量。

    4 導致腦癱其他因素

    圍產(chǎn)醫學(xué)雖已取得較為長(cháng)足的發(fā)展，但由于腦癱不是一個(gè)病癥，是指一組臨床癥狀綜合征，病因繁多，病因判斷仍然十分困難。近年來(lái)，除關(guān)注由產(chǎn)前母體與胎兒疾病、產(chǎn)時(shí)窒息以及產(chǎn)后新生兒疾病所導致腦癱因素外，遺傳因素所致腦癱越來(lái)越引起重視。一些腦癱患兒可有家族遺傳病史，在同輩或上輩的母系及父系家族中有腦癱、智力障礙或先天畸形等，近親結婚出生的幼兒中腦癱發(fā)生率增高。為更加明確腦癱患兒病因，2006 年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì )建議，標準的腦癱診斷流程應該包括下列內容： （ 1） 仔細詢(xún)問(wèn)病史和體格檢查： 腦癱兒童的家族史特點(diǎn)包括： 血栓形成、血管意外、精神發(fā)育遲滯、殘疾、癲癇發(fā)作、神經(jīng)運動(dòng)障礙、腫瘤、神經(jīng)紊亂、關(guān)節攣縮或四肢強直、先天異常、不孕癥、復發(fā)性流產(chǎn)或死產(chǎn)、成人型神經(jīng)退行性疾病。（ 2） 神經(jīng)影像學(xué)檢查： 首先應對所有腦癱兒童的大腦行MRI 掃描。腦癱患者中MRI 總體異常率為70% —— 90%。準確的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現能幫助臨床醫生快速明確主要診斷類(lèi)別的方向，包括遺傳、代謝、血栓形成或缺氧缺血性腦病。（ 3） 遺傳和代謝檢驗： 如果通過(guò)第1 步和第2 步檢查后未發(fā)現明確的原因，應考慮有針對性的遺傳診斷，包括MeCP2 的基因測序、15 號染色體的甲基化檢測、基因組雜交比較染色體和基因序列（ 如合并智障） ，ARX 技術(shù)基因測試［如智力低下和（ 或） 尤其是嬰兒痙攣癥發(fā)作］，如果有明顯的色素異常甚至需考慮皮膚活檢染色體檢查。（ 4） 血栓形成傾向的檢測： 包括凝血因子VLeiden 基因、MTHFR 基因、凝血酶原Ⅱ基因以及血清同型半胱氨酸基因檢測。如果神經(jīng)影像學(xué)提示存在血栓事件，務(wù)必考慮上述基因檢查。這樣的檢查應針對所有腦癱患者，且往往需要有父母的檢測以便明確病因和估算復發(fā)風(fēng)險。（ 5） 先進(jìn)的代謝疾病和基因檢測： 包括亞硫酸鹽試紙條、血漿肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水平、Bratton-Marshall 篩查以及L1CAM 基因檢測［21］。以上診斷流程強調了病因學(xué)診斷。有關(guān)腦癱與染色體、基因異常之間關(guān)系早已引起人們關(guān)注［22］。雖然腦癱診斷并非由產(chǎn)科醫師作出，但腦癱的發(fā)生仍與圍產(chǎn)醫學(xué)密切相關(guān)。所以，從事圍產(chǎn)醫學(xué)的工作者應共同努力，開(kāi)展相關(guān)基礎及臨床研究，一同為降低腦癱發(fā)生率努力，為創(chuàng )造美好明天做出貢獻。