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    卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）是指卒中后發(fā)生的所有癡呆類(lèi)型，包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）或其他變特性癡呆以及混合型癡呆。流行病學(xué)調查顯示，卒中可使癡呆風(fēng)險增高至少2倍；由于研究人群和研究方法的不同，卒中發(fā)病后1年內的癡呆發(fā)生率范圍為7.4%——41.3%不等。長(cháng)期隨訪(fǎng)研究顯示，PSD可對至少半數卒中存活者產(chǎn)生影響，可增高卒中病死率和殘疾率，嚴重影響存活時(shí)間。

    PSD的發(fā)病機制涉及炎癥反應、氧化應激、谷氨酸興奮毒性、Ca2+超載、免疫抑制、膽堿能系統功能障礙等多種病理生理學(xué)過(guò)程。卒中導致關(guān)鍵部位病變，如海馬或腦白質(zhì)病變、微出血等，造成皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路結構和功能破壞，是PSD發(fā)生的主要解剖學(xué)機制。高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、腦血管病、大量吸煙等血管危險因素以及細胞老化和變性是促進(jìn)血管損傷和P-淀粉樣蛋白沉積并最終導致PSD發(fā)病的重要因素。因此，針對血管危險因素、神經(jīng)變性因素及其病理生理學(xué)過(guò)程進(jìn)行干預是防止PSD的主要措施。

    一、PSD的預防

    系統評價(jià)和匯總分析顯示，多發(fā)性卒中、卒中相關(guān)危險因素以及卒中并發(fā)癥均與PSD存在顯著(zhù)相關(guān)性，積極的卒中后康復和二級預防是預防PSD發(fā)病的重要措施。抗栓治療、控制各種危險因素、飲食營(yíng)養管理以及功能鍛煉等生活方式調整能通過(guò)防止卒中復發(fā)來(lái)直接或間接預防PSD的發(fā)生。

    血管危險因素的干預

    1.降壓治療

    降壓治療是目前研究最廣泛和最有潛力的預防卒中后認知損害（PSCI）和PSD的干預方式。不過(guò)，由于診斷標準、血壓控制水平、降壓藥選擇的不同以及隨訪(fǎng)時(shí)間較短等問(wèn)題，降壓治療對PSD的預防作用仍存在著(zhù)爭議。英國的一項大樣本隨訪(fǎng)研究證實(shí)，降壓治療能降低遠期PSCI的相對風(fēng)險。降壓幅度可能是影響降壓治療對認知改善程度的重要因素，目前有3項研究正在對此進(jìn)行進(jìn)一步的探索。其中，皮質(zhì)下小卒中二級預防研究（SPS3）將觀(guān)察為期4年的強化降壓（收縮壓<130mmHg；1mmHg=0.133kPa）與常規降壓（收縮壓130——149mmHg）治療對卒中復發(fā)和認知減退發(fā)生率的影響；卒中后認知功能減退預防試驗（PODCAST）也將關(guān)注卒中后強化降壓（收縮壓<125mmHg）與常規降壓（收縮壓<140mmHg）治療對降低PSD發(fā)病風(fēng)險的遠期影響；收縮壓干預試驗（SPRINT）將進(jìn)行既往有心腦血管病史人群的亞組分析，同時(shí)關(guān)注2種降壓策略（收縮壓<140mmHg與收縮壓<120mmHg）對VaD發(fā)生率的影響以及對血管性認知損害（VCI）的保護效應。

    2.降脂治療

    他汀類(lèi)藥物治療被證實(shí)能降低PSCI風(fēng)險，但匯總分析以及隨機對照試驗（RCT）并未發(fā)現其對腦血管病人群認知功能的顯著(zhù)改善作用。近期研究主要關(guān)注降脂幅度與改善認知功能的關(guān)系，其中PODCAST將探討強化降脂（低密度脂蛋白膽固醇<2mmol/L）與常規降脂（<3mmol/L）治療對PSCI的保護作用。

    3.抗血小板治療

    抗血小板治療是預防卒中復發(fā)的主要手段。倫敦卒中注冊隨訪(fǎng)研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫治療與PSCI風(fēng)險降低相關(guān)。SPS3研究也將關(guān)注阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療對腔隙性腦梗死后隨訪(fǎng)4年期間認知功能的保護作用。

    4.聯(lián)合治療

    近年來(lái)，多項研究探討了聯(lián)合血管危險因素干預對PSCI的預防作用。其中，抗血小板聚集、降壓、降脂等多種聯(lián)合治療被證實(shí)能顯著(zhù)降低PSCI風(fēng)險。此外，在首次卒中患者中進(jìn)行的一項RCT表明，多種血管危險因素強化干預能改善執行和記憶功能，但尚未得出強化控制危險因素對卒中后1年認知功能的有益影響，可能與隨訪(fǎng)時(shí)間僅為1年以及非最佳強化干預方案有關(guān)。

    生活方式干預

    1.飲食與營(yíng)養

    飲食能直接或間接影響血管危險因素的發(fā)生和發(fā)展，并可能通過(guò)減少卒中后遺癥和減輕缺血性神經(jīng)損傷來(lái)預防和延緩PSD的發(fā)生。地中海式飲食是一種對人類(lèi)健康十分有益的飲食模式，血管事件高危個(gè)體長(cháng)期堅持地中海式飲食能明顯改善認知功能，顯著(zhù)降低認知損害發(fā)生率。對14項營(yíng)養與VaD相關(guān)性的回顧性或橫斷面研究進(jìn)行的系統評價(jià)表明，攝入抗氧化藥（尤其是維生素C和E）以及多脂性魚(yú)類(lèi)可預防VaD發(fā)生，但通過(guò)飲食補充抗氧化劑對認知功能無(wú)明顯作用。此外，飲食脂質(zhì)含量的研究結果存在矛盾，其預防VaD發(fā)病風(fēng)險的證據不足。

    2.功能鍛煉

    有氧鍛煉能改善卒中后認知功能，可能與增加血清腦源性神經(jīng)生長(cháng)因子表達有關(guān)。大量RCT提示，功能鍛煉對認知功能具有顯著(zhù)改善作用，但研究對象多不包括既往卒中患者。近年來(lái)的一些小樣本干預研究提示功能鍛煉在防止PSD方面具有極大潛力。Marzolini等對41例卒中后運動(dòng)損害患者進(jìn)行6個(gè)月的有氧及抵抗運動(dòng)訓練后發(fā)現，包括注意力、視空間和執行能力在內的認知功能顯著(zhù)改善，PSCI患病率明顯下降。Rand等對11例卒中后執行功能輕度下降者進(jìn)行6個(gè)月的有氧運動(dòng)及***訓練后發(fā)現，延遲回憶可提高至正常水平。一項系統評價(jià)也證實(shí)，功能鍛煉能顯著(zhù)改善卒中后認知功能，尤其是執行功能。

    二、PSD的治療

    膽堿酯酶抑制藥

    膽堿酯酶抑制藥可通過(guò)抑制膽堿酯酶增強乙酰膽堿的作用來(lái)延緩認知功能損害，是目前用于治療PSD的主要臨床藥物，包括多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。大量臨床研究證實(shí)，膽堿酯酶抑制藥能顯著(zhù)改善VaD患者的認知功能，但對整體神經(jīng)功能改善不明顯。

    1.多奈哌齊

    多奈哌齊是治療VaD或PSD證據最充足的膽堿酯酶抑制藥（表1）。在2項為期24周的RCT基礎上進(jìn)行的一項多中心開(kāi)放性30周擴展研究顯示，雖然多奈哌齊改善阿爾茨海默病評估量表認知分表（ADAS-cog）評分的幅度不如前24周，但仍能使其持續穩定至54周，從而證實(shí)了多奈哌齊在改善認知損害方面的長(cháng)期療效。一項小樣本研究顯示，右側大腦半球卒中患者經(jīng)多奈哌齊治療4周后簡(jiǎn)易智能檢查量表（MMSE）評分顯著(zhù)提高，并證實(shí)這種改善可能與頂額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )重塑有關(guān)。另一項研究對168例認知功能輕度下降的CADASIL患者給予多奈哌齊治療18周，盡管ADAS-Cog評分未見(jiàn)顯著(zhù)差異，但執行功能有所提高。

    多奈哌齊在整體功能方面的效果仍有爭議（表1）。一項為期24周的RCT提示，多奈哌齊能顯著(zhù)改善VaD患者的認知功能，但對整體功能沒(méi)有顯著(zhù)影響。相反，一項小樣本II期對照研究顯示，在卒中發(fā)病后24h內給予多奈哌齊并維持治療至60d，能顯著(zhù)改善90d時(shí)的神經(jīng)功能轉歸，提示其可能對卒中后整體神經(jīng)功能有益。另一項開(kāi)放性研究對VaD和混合性癡呆患者給予多奈哌齊治療24周，結果表明多奈哌齊能顯著(zhù)提高認知執行功能，并證實(shí)其在整體功能方面具有顯著(zhù)改善作用。

    2.卡巴拉汀和加蘭他敏

    卡巴拉汀和加蘭他敏對改善VaD或PSD患者認知功能的有效性仍缺乏足夠的證據（表2）。近期的一項探索性研究表明，卡巴拉汀能提高PSCI患者的執行功能。一項Cohrane系統評價(jià)表明，卡巴拉汀可顯著(zhù)提高認知功能，但不能提高整體功能、行為或日常生活能力，這一結論主要來(lái)自其中一項大樣本研究。

    既往研究顯示，加蘭他敏對混合型癡呆患者的認知和整體功能下降具有顯著(zhù)的延緩作用，而對VaD患者的日常功能無(wú)顯著(zhù)影響。僅有的一項輕中度混合型癡呆研究間接證實(shí)，加蘭他敏不僅能改善認知功能，而且也能提高生活質(zhì)量。Cochrane系統評價(jià)表明，加蘭他敏對VaD患者的認知和整體功能均有改善作用，但胃腸道不良反應發(fā)生率較高。

    谷氨酸受體拮抗藥

    美金剛可通過(guò)拮抗谷氨酸受體和降低興奮性毒性改善認知功能，除被批準用于治療AD之外，還被證實(shí)能顯著(zhù)改善輕中度VaD患者的認知功能，但同樣對整體神經(jīng)功能改善不明顯。近期的動(dòng)物實(shí)驗研究取得了一定進(jìn)展，從多方面表明美金剛能減輕腦缺血導致的神經(jīng)損傷，延緩微梗死發(fā)展和認知損害，并能通過(guò)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子信號轉導，降低反應性星形膠質(zhì)細胞聚集，促進(jìn)血管形成以及感覺(jué)和運動(dòng)功能恢復。這些研究結果為美金剛可能改善PSD的認知功能和整體預后提供了一定的依據。

    尼莫地平

    已有研究證實(shí)，尼莫地平能顯著(zhù)改善卒中后認知功能，其機制可能與特異性作用于皮質(zhì)、齒狀回和海馬等重要認知區域有關(guān)，但其療效仍存在爭議。目前認為，給藥時(shí)機可能會(huì )影響尼莫地平的療效，急性或亞急性期開(kāi)始治療可能對認知獲益更大。近期的一項研究正在探討從卒中發(fā)病7d內開(kāi)始尼莫地平治療6個(gè)月對PSCI的保護作用。

    胞磷膽堿

    胞憐膽堿能提高卒中后執行、注意和定向能力，其機制可能與增強損傷神經(jīng)元修復以及增加腦內乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺水平有關(guān)。近期的研究證實(shí)，胞磷膽堿能延緩VCI，但對整體功能作用仍存在爭議。IDEALE研究顯示，349例輕度VCI患者在接受胞磷膽堿治療9個(gè)月后認知功能下降明顯延緩，但日常活動(dòng)能力未能得到提高。另一項包括347例首次卒中患者的RCT證實(shí)，胞磷膽堿治療12個(gè)月能顯著(zhù)提高注意力、執行功能和時(shí)空定向力，整體功能也顯著(zhù)改善。不過(guò)，近期的一項大樣本RCT表明，胞磷膽堿不能顯著(zhù)改善急性缺血性卒中發(fā)病后90d時(shí)的神經(jīng)功能轉歸和日常活動(dòng)能力。

    抗抑郁藥

    卒中后抑郁會(huì )影響患者的認知功能，而且執行功能損害也會(huì )增高老年性抑郁的發(fā)生率。有研究表明，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀以及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥去甲替林能改善運動(dòng)功能恢復和整體神經(jīng)功能。此外，氟西汀對認知和運動(dòng)功能恢復均有改善作用，舍曲林能改善卒中患者的執行功能，艾司西酞普蘭治療12個(gè)月能顯著(zhù)改善卒中患者的記憶和整體功能。據推測，抗抑郁藥改善PSCI、運動(dòng)和整體功能的機制可能與調節膽堿能傳遞、海馬可塑性以及增強神經(jīng)血管發(fā)生有關(guān)。

    其他藥物

    目前，還有多種其他藥物在VaD或PSD防止方面的研究取得了進(jìn)展。銀杏葉提取物具有一定的神經(jīng)保護作用。近期的一項VaD動(dòng)物實(shí)驗表明，銀杏葉提取物能減輕自由基損傷，抑制腦皮質(zhì)和海馬CA1區神經(jīng)元凋亡，從而保護學(xué)習和記憶功能。一項包含71例VaD患者的臨床研究表明，銀杏葉提取物治療24周能顯著(zhù)改善認知功能和日常活動(dòng)能力。另一項臨床研究也證實(shí)，VCI患者在接受銀杏葉提取物治療3個(gè)月后認知功能和腦血流均顯著(zhù)提高。腦蛋白水解物注射液（cerebrolysin）被證實(shí)能模仿神經(jīng)營(yíng)養因子功能發(fā)揮認知保護作用，近期的一項Cochrane評價(jià)表明，腦蛋白水解物注射液不僅能顯著(zhù)提高VaD患者的整體神經(jīng)功能，對整體認知功能和執行功能也有顯著(zhù)改善作用。小牛血去蛋白提取物注射液（actovegin，愛(ài)維治）能通過(guò)增加能量代謝發(fā)揮神經(jīng)保護作用。ARTEMIDA研究正在PSCI患者中評估小牛血去蛋白提取物注射液對改善認知功能的作用。另一項RCT將評估中藥MLC901（包含9種傳統中草藥成分）應用于VCI患者24周后認知、情緒及日常生活活動(dòng)能力的變化。此外，認知干預、重復經(jīng)顱磁**以及針灸治療均有潛在的改善PSD患者認知功能的作用。

    三、結語(yǔ)

    PSD在卒中人群中的發(fā)病率較高，是導致卒中患者轉歸不良的***危險因素，嚴重影響著(zhù)卒中患者的生活質(zhì)量和存活時(shí)間。因此，預防和延緩PSD的發(fā)生和發(fā)展在改善卒中患者生活質(zhì)量和延長(cháng)壽命方面具有重要意義。

    近年來(lái)，已在血管因素干預和生活方式調整方面進(jìn)行了大量的探索研究，其中降壓治療以及功能鍛煉在降低PSD風(fēng)險方面的研究前景尤為可觀(guān)，地中海式飲食和部分抗氧化營(yíng)養素可能對預防PSD有益。在治療方面，除膽堿酯酶抑制藥和谷氨酸受體拮抗藥在改善PSD的認知功能和整體功能方面具有臨床證據支持之外，尼莫地平、胞磷膽堿、抗抑郁藥和銀杏葉提取物等藥物治療研究也取得了一定的進(jìn)展。不過(guò)，近期的預防和治療研究普遍缺乏循證醫學(xué)的可信度，而一些正在進(jìn)行的大樣本研究，包括SPRINT（降壓治療）、SPS3（降壓與抗血小板治療）、PODCAST（降壓與降脂治療）、NICE（尼莫地平）、ICTUS（胞磷膽堿）、ARTEMIDA（小牛血去蛋白提取物注射液）、NEURITES（中藥MLC901），均將帶來(lái)進(jìn)一步的探索價(jià)值。未來(lái)還應開(kāi)展更多以PSCI或PSD為研究對象，以認知功能為主要觀(guān)察指標，以統一的PSD診斷標準及認知功能評價(jià)量表為評價(jià)方法，以大樣本RCT和長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察為特征的高質(zhì)量臨床研究。