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    100多年以前，美國骨科醫生William Coley發(fā)現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。可惜的是，隨著(zhù)放療和化療技術(shù)的出現，Coley的工作很快被人們置諸腦后。如今，通過(guò)免疫調節治療癌癥的策略終于獲得了應有的重視。2013年，Science雜志將癌癥免疫療法被評為了“年度突破”之一。 人們普遍認為，免疫療法將會(huì )徹底改變癌癥的治療方式。

    與直接攻擊癌細胞的化療和放療不同，免疫療法旨在增強機體正常免疫系統對抗腫瘤的能力。這類(lèi)策略包括：引入化合物直接**免疫細胞努力工作；或者引入模擬正常免疫應答組分的合成蛋白，增強機體的整個(gè)免疫反應。現在市面上已經(jīng)出現了一些這樣的抗癌藥物，還有一些藥物在臨床試驗中取得了不錯的成績(jì)。人們普遍認為，免疫療法將會(huì )徹底改變癌癥的治療方式。

    免疫應答有力量

    人類(lèi)的免疫系統分為先天免疫和適應性免疫兩個(gè)部分，這兩只軍隊密切合作，在對抗感染的同時(shí)記住機體遇到的病原體。在出現微生物多肽、表面分子或基因序列時(shí)，巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞會(huì )激活多種機制，對入侵者展開(kāi)快速的抵抗。同時(shí)，適應性免疫系統的B細胞生成高度特異性的應答，開(kāi)始生產(chǎn)能識別并清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細胞會(huì )激活抗原特異性的T細胞，進(jìn)一步促進(jìn)機體的免疫應答。這些B細胞和T細胞具有持久的記憶，可以在日后遇到同樣的病原體時(shí)產(chǎn)生更快更強的免疫應答。

    上世紀六七十年代，Lloyd Old發(fā)現腫瘤細胞具有與健康細胞不同的表面抗原，這些腫瘤相關(guān)抗原成為了開(kāi)發(fā)癌癥疫苗的基礎。八十年代，美國NIH的Steven Rosenberg進(jìn)行研究，用**免疫系統的細胞因子對癌癥進(jìn)行治療。后來(lái)，James Allison提出了免疫檢驗點(diǎn)阻斷方案，將癌癥免疫療法推向了臨床。

    如果免疫系統過(guò)于活躍，就會(huì )對組織造成損傷或者對自身展開(kāi)攻擊。為了避免這個(gè)問(wèn)題，調節性T細胞（或Tregs）和抑制性細胞參與了進(jìn)來(lái)，它們能分泌抗炎癥的蛋白，或者對促炎癥的免疫細胞進(jìn)行直接抑制。此外，被激活的免疫細胞表面還表達有免疫檢驗點(diǎn)蛋白，這些蛋白可以中和免疫應答。實(shí)際上，腫瘤可以利用這些抗炎癥通路來(lái)躲避免疫系統的攻擊，例如增加Tregs或者提高免疫檢驗點(diǎn)蛋白的表達。Allison認為，阻斷這些檢驗點(diǎn)就可以讓免疫應答持續攻擊腫瘤。

    上述這些令人興奮的新癌癥療法，將有望延長(cháng)許多患者的生命，尤其是那些患有腎癌和惡性黑色素瘤的人。

    癌癥疫苗

    BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一種由減毒牛結合分枝桿菌制成的疫苗。1990年，局部注射BCG疫苗被批準用于膀胱癌的治療，這也是首個(gè)美國FDA批準的免疫療法抗癌藥物。即使在二十年后，BCG仍是治療非肌層浸潤性膀胱癌的最有效方法，能有效根除70%患者體內的癌癥。

    研究顯示，這種減毒細菌能夠附著(zhù)到膀胱腫瘤及其附近的細胞，促進(jìn)免疫細胞的滲透和促炎癥細胞因子的釋放，并最終使癌細胞被中性粒細胞和巨噬細胞吞噬。雖然這種炎癥反應可以有效殺死腫瘤組織，但它也會(huì )損傷健康的膀胱細胞，引起類(lèi)似尿路感染的副作用，其癥狀包括低熱和排尿痛等。現在，研究人員希望利用腫瘤細胞特有的蛋白，設計能觸發(fā)腫瘤特異性免疫應答的新疫苗，以避免局部注射帶來(lái)的副作用。

    人們也開(kāi)發(fā)了一些特異性靶標腫瘤的疫苗，不幸的是這些疫苗大多還沒(méi)能表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性，對患者的生存期貢獻也不大。目前市面上只有一種這樣的疫苗，Dendreon公司2010年經(jīng)FDA批準的轉移性前列腺癌治療藥物Sipuleucel-T（或Provenge）。這種疫苗需要提取患者自身的抗原呈遞細胞APC進(jìn)行培養，幾天后再將這些細胞重新輸入患者體內（APC是一類(lèi)能激活T細胞的白細胞）。在體外培養時(shí)，APC需要與免疫**因子以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP抗原是95%前列腺癌細胞上出現的細胞表面蛋白。隨機對照研究顯示，這種治療方法能將前列腺癌患者的總生存期延長(cháng)四個(gè)月。

    有研究顯示，系統性注射PAP抗原和針對其他癌癥的類(lèi)似抗原，也能在腫瘤中引起免疫應答。但目前人們并未證實(shí)，這種方法對患者的生存期有益。現在這類(lèi)方案正在進(jìn)行大量的臨床試驗，包括乳腺癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤的3期臨床試驗。相信很快我們就能知道，這種方法是否可以激起癌癥特異性的免疫應答，為患者提供實(shí)質(zhì)性的幫助。

    100多年以前，美國骨科醫生William Coley發(fā)現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。可惜的是，隨著(zhù)放療和化療技術(shù)的出現，Coley的工作很快被人們置諸腦后。如今，通過(guò)免疫調節治療癌癥的策略終于獲得了應有的重視。2013年，Science雜志將癌癥免疫療法被評為了“年度突破”之一。 人們普遍認為，免疫療法將會(huì )徹底改變癌癥的治療方式。

    阻斷免疫抑制

    免疫檢驗點(diǎn)阻斷是一個(gè)令人興奮的抗癌新策略。免疫檢驗點(diǎn)是防止免疫系統過(guò)度激活的一致性通路。在被激活的免疫細胞表面存在著(zhù)一些蛋白，能夠在免疫反應過(guò)度時(shí)關(guān)閉這些細胞。例如，正常情況下的細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）位于T細胞內部，當它們在細胞表面表達時(shí)，就會(huì )給免疫系統發(fā)出“剎車(chē)”信號。

    在上世紀九十年代中期，Allison推測暫時(shí)中斷CTLA-4的抑制效果，可以促使免疫系統對腫瘤展開(kāi)強力攻擊。隨后他在小鼠結腸癌模型中發(fā)現，抗CTLA-4的抗體對結腸腫瘤有治療作用。在惡性黑色素瘤患者中進(jìn)行的初步臨床試驗，進(jìn)一步向人們展示了這種治療的安全性。2010年，一項大型的3期臨床試驗顯示，通過(guò)人源化單克隆抗體ipilimumab（或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy）阻斷CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的總體生存情況。

    雖然這種藥物的反應率（response rate）較低，只有約10%的患者在治療后腫瘤變小，但ipilimumab是首個(gè)改善了這些患者生存情況的藥物。在診斷之后，傳統化療只能幫助上述患者存活六到九個(gè)月，而大多數響應了ipilimumab治療的患者能存活兩年以上。2011年，FDA批準將這種藥物用于治療晚期黑色素瘤，后續的臨床試驗表明，一些患者在接受ipilimumab治療之后甚至活了十年。現在研究者正在開(kāi)展2期和3期試驗，嘗試用ipilimumab治療其他類(lèi)型的癌癥，例如非小細胞肺癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌。    Ipilimumab治療中最常見(jiàn)的副作用與免疫系統密切相關(guān)，包括炎癥過(guò)度引起的結腸炎、皮炎、肝炎等。鑒于這種藥物的反應率比較低，人們還在對其進(jìn)行進(jìn)一步的改善。（推薦閱讀：Nature:炎癥為癌轉移引路）

    實(shí)際上，我們也可以考慮阻斷其他的免疫檢驗點(diǎn)，例如T細胞上的程序性細胞死亡受體1（PD-1），及其位于A(yíng)PC上的配體PD-L1.PD-1在激活和耗竭的T細胞上都有表達，當PD-1與PD-L1結合時(shí)，會(huì )減弱T細胞的應答。有趣的是，PD-L1不僅在A(yíng)PC上表達，還出現在腫瘤細胞上，人們認為它與腫瘤細胞躲避免疫應答的機制有關(guān)。有研究顯示，Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab（一種抗PD-1抗體），有望用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌。目前研究人員正在對其進(jìn)行3期臨床試驗，看這種新藥是否能夠延長(cháng)患者的生命。與此同時(shí)，人們也正在對PD-L1抑制劑進(jìn)行類(lèi)似的研究。

    有初步研究顯示，將抗CTLA-4和抗PD-1的藥物結合起來(lái)，可以同時(shí)阻斷兩種免疫檢驗點(diǎn)。去年七月New England Journal of Medicine雜志上刊發(fā)的一篇文章指出，nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療在超過(guò)半數的轉移性黑色素瘤患者中，取得了令人鼓舞的治療效果，令腫瘤的質(zhì)量減少了80%以上。而且超過(guò)80%的患者在治療一年后依然存活。轉移性黑色素瘤患者可選擇的治療方式非常少，而這些結果顯示，免疫檢驗點(diǎn)阻斷將為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)可喜的改變。

    過(guò)繼T細胞療法

    還有一種幫助免疫系統對抗腫瘤的方法，即過(guò)繼T細胞療法（adoptive T-cell transfer）。這種方法需要從患者血液中分離T細胞，在體外進(jìn)行擴增，然后再將它們作為加強版抗癌斗士注入人體。過(guò)繼T細胞療法需要用到腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），這是一類(lèi)離開(kāi)血液循環(huán)移動(dòng)到實(shí)體瘤處的白細胞，可以從切除的腫瘤中分離到。雖然有些癌癥患者體內的疾病進(jìn)程過(guò)快，不允許進(jìn)行可能長(cháng)達一個(gè)月的體外培養，但對于那些等得起的癌癥患者來(lái)說(shuō)，這種治療的確能夠提供一定的幫助。2010年發(fā)表的2期臨床試驗顯示，在接受過(guò)繼T細胞治療之后，20名IV期黑色素瘤患者中有一半出現了病情的顯著(zhù)改善，其中有兩名患者的病情得到了完全緩解。

    然而這一策略也受到了一定的限制，有些癌癥患者并沒(méi)有可供切除的實(shí)體瘤，有些患者切除的腫瘤中并不含有可供體外培養或具有抗腫瘤活性的TIL.為了克服這些問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了嵌合抗原受體（CAR），對患者血液循環(huán)中的T細胞進(jìn)行修飾，賦予它們靶標腫瘤細胞的能力。CAR包括一個(gè)抗原識別區域，能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白；還包括一個(gè)細胞內區域，能夠激活T細胞并促進(jìn)其增殖。

    人們已經(jīng)設計了多種CAR,以便治療包括慢性淋巴細胞白血病CLL在內的多種癌癥。舉例來(lái)說(shuō)，可以從CLL患者血液中分離T細胞，并對其進(jìn)行基因工程改造，使這些T細胞表達靶標CD19 的CAR.CD19是一個(gè)在正常B細胞和惡性B細胞上表達的蛋白。隨后，可以對經(jīng)改造的T細胞進(jìn)行體外擴增，再將其輸入到白血病患者體內，幫助機體對抗癌癥。

    雖然目前過(guò)繼T細胞療法還沒(méi)有通過(guò)FDA批準，不過(guò)人們已經(jīng)展開(kāi)了不少1期和2期臨床試驗，檢測這種治療方式的安全性，以及它對不同類(lèi)型癌癥的治療效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

    癌癥免疫療法的未來(lái)

    癌癥免疫療**在迅速證明，自己是對抗癌癥的有力***。研究人員也在不斷提高這種治療的效力，力圖使更多的癌癥患者能夠從中獲益。不少科學(xué)家們正在研究將多個(gè)免疫療法聯(lián)合使用的效果，例如將免疫檢驗點(diǎn)阻斷和過(guò)繼T細胞療法結合起來(lái)，或者將癌癥疫苗和細胞因子治療結合起來(lái)。隨著(zhù)大量臨床試驗的展開(kāi)，相信在接下來(lái)的幾年中，我們就可以看到癌癥免疫療法對患者生存情況做出顯著(zhù)的改善。