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    沿動(dòng)物體軸的解剖特點(diǎn)有著(zhù)顯著(zhù)的差異——例如頭部、胸部和腹部的差異，這些差異是由Hox蛋白家族成員決定的。但是，幾乎就在Hox基因剛被發(fā)現時(shí)，科學(xué)家們就開(kāi)始思索，不同的Hox蛋白如何能夠激活特定的基因？因為所有這些蛋白能夠結合相同的DNA序列。最近，美國霍華德休斯醫學(xué)研究所的科學(xué)家David Stern稱(chēng)，他和他的同事們已經(jīng)解決了這個(gè)悖論。

    Stern——霍華德休斯醫學(xué)研究所Janelia Research Campus的研究組長(cháng)，及其博士后研究人員Justin Crocker,與哥倫比亞大學(xué)的Richard Mann合作，調查了“Hox特異性悖論”.他們的研究表明，Hox蛋白通過(guò)與基因組中先前未知的DNA結合位點(diǎn)之間的弱相互作用，觸發(fā)基因的活性，而不是研究更深入的和更容易識別的高親和力結合位點(diǎn)。

    Stern說(shuō)：“這些位點(diǎn)——我們一直認為是很好的Hox位點(diǎn)，并沒(méi)有提供決定動(dòng)物身體前后軸差異的特異性。高親和力位點(diǎn)并不是造就動(dòng)物的位點(diǎn)。”Stern、Mann及其同事將其研究成果發(fā)表在2015年1月15日的《Cell》雜志。

    Hox基因可產(chǎn)生稱(chēng)為轉錄因子的蛋白質(zhì)，轉錄因子通過(guò)結合DNA并打開(kāi)相應的基因，可幫助塑造動(dòng)物身體不同部分的身份。果蠅有8個(gè)不同的Hox基因；人類(lèi)有40個(gè)以上。但是Stern說(shuō)，幾十年來(lái)，Hox蛋白之間很強的相似性一直都困惑著(zhù)科學(xué)家們。

    他說(shuō)：“所有的Hox基因，實(shí)際結合DNA的結構域有著(zhù)非常相似的蛋白質(zhì)序列。然而，它們必須要調節不同的基因亞群，以使頭部不同于胸部和腹部。它們是如何做到這一點(diǎn)的，并不是完全清楚。”

    各種實(shí)驗方法都不能解釋不同Hox蛋白如何靶定獨特的基因。不同Hox基因的結構表明，它們都以極高的親和力與相同的DNA序列結合。當Hox蛋白與DNA在試管中混合時(shí)，它們都傾向于結合相同的序列。Mann在2009年發(fā)現，蛋白質(zhì)輔助因子通常結合與Hox蛋白在一起的DNA,從而使得Hox結合的細節更加復雜：當一個(gè)Hox蛋白及其輔助因子結合鄰近的DNA片段時(shí)，它們會(huì )產(chǎn)生穩定的結構，可識別DNA中的特定形狀，這些新結構根據Hox蛋白質(zhì)而有所不同。但是Stern說(shuō)，在試管實(shí)驗中，Hox蛋白加上它們的輔助因子，仍然結合相同的序列。他解釋說(shuō)：“你得到了一些特異性，但不是很多。”所以悖論繼續存在。

    在對物種多樣性的遺傳原因的研究中，Stern詳細地檢測了shavenbaby基因的調控，該基因可驅動(dòng)一種特定模式的短、粗壯毛發(fā)（稱(chēng)為毛狀體）的產(chǎn)生，其存在于果蠅幼蟲(chóng)中。Shavenbaby在穿過(guò)果蠅幼蟲(chóng)某些體段的條紋中是打開(kāi)的，表明它可能處于Hox的控制之下。所以當Stern和Mann決定共同努力弄清Hox蛋白如何獲得其特異性時(shí)，shavenbaby似乎是一個(gè)很好的開(kāi)始。

    Stern實(shí)驗室博士后Crocker表明，該基因實(shí)際上處于一個(gè)Hox蛋白（稱(chēng)為Ubx）的控制之下，他發(fā)現當Ubx缺失時(shí)，Ubx結構域中沒(méi)有產(chǎn)生毛狀體。相反，通過(guò)將Ubx引入其他體段，他能夠制備一種果蠅，具有不屬于它們的毛狀體。然后，他發(fā)現，Ubx控制兩個(gè)影響shavenbaby表達的特異性增強子區域。

    Ubx對shavenbaby增強子的影響似乎很明確，然而，當科學(xué)家們檢測增強子的DNA序列時(shí)，他們找不到任何與經(jīng)典Hox結合位點(diǎn)相似的區域。所以，Mann實(shí)驗室利用生化實(shí)驗來(lái)尋找Ubx結合的物理證據。通過(guò)在同一時(shí)間掃描增強子片段，他們存在Hox輔助因子的情況下，發(fā)現了Ubx微弱結合的位點(diǎn)。每個(gè)增強子包含一組這些低親和力的結合位點(diǎn)。Stern說(shuō)：“這些序列看起來(lái)根本不像以前已知的Hox結合位點(diǎn)——一個(gè)都不像。”

    當Crocker制備具有這些序列突變的果蠅時(shí)，shavenbaby表達和毛狀體生產(chǎn)都受到影響。一個(gè)Ubx結合位點(diǎn)不足以激活這個(gè)基因，但是當結合位點(diǎn)集群是完整的時(shí)候，足夠的Ubx可結合增強子，激活shavenbaby,并開(kāi)啟毛狀體的生產(chǎn)。該研究小組利用來(lái)自不同種果蠅shavenbaby增強子，也獲得了相似的結果。科學(xué)家們認為，Hox蛋白通過(guò)結合基因組中低親和力的位點(diǎn)集群，而獲得特異性。實(shí)際上，他們指出，許多轉錄因子可能與低親和力位點(diǎn)集群結合，他們的發(fā)現可能廣泛應用于Hox家族基因調控之外。

    這些結果解釋了為什么科學(xué)家們很難根據序列數據預測Hox蛋白與DNA的結合部位，Stern說(shuō)：“對于Hox基因來(lái)說(shuō)，生物信息學(xué)分析大致上已經(jīng)無(wú)用了。現在我們知道了其中的原因。它們沒(méi)有結合每個(gè)人都認為它們會(huì )結合的部位——它們結合這些看起來(lái)甚至不像Hox結合位點(diǎn)的部位。”

    Mann補充說(shuō)：“很多領(lǐng)域一直專(zhuān)注于高親和力位點(diǎn)這些容易實(shí)現的目標，它們更容易通過(guò)計算方法識別。但是我們需要探討這些低親和力結合位點(diǎn)，以真正理解特異性問(wèn)題。”

    Stern說(shuō)，該研究還強調了量化增強子功能影響的重要性。當研究小組逐個(gè)淘汰shavenbaby增強子中的Hox結合位點(diǎn)時(shí)，所導致的基因表達變化是很細微的。Crocker說(shuō)：“每一次我們做實(shí)驗和分析數據，它看起來(lái)都同樣有效。”但是通過(guò)計算單個(gè)毛狀體和開(kāi)發(fā)基因表達的其他量化措施，Crocker能夠提供每個(gè)位點(diǎn)重要性的有力證據。

    該研究小組繼續檢測當他們將果蠅暴露于不太理想的條件（較高或較低溫度，以及Ubx降低的基因水平）時(shí)，對增強子功能有何影響？在這種情況下，所有Ubx結合位點(diǎn)是保持正常shavenbaby活性所必需的。Stern稱(chēng)：“這證明，這些位點(diǎn)集群是提供增強子穩健性的部位。”

    原文檢索：

    Low Affinity Binding Site Clusters Confer Hox Specificity and Regulatory Robustness