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    循證醫學(xué)發(fā)展的目的是使高質(zhì)量的研究成果轉化為臨床獲益。近年來(lái)，血脂領(lǐng)域不僅產(chǎn)生了豐碩的基礎醫學(xué)及臨床研究成果，在此基礎上制定的指南也已為成千上萬(wàn)的患者帶來(lái)了益處。然而，在循證證據和指南的不斷發(fā)展過(guò)程中，隨之而來(lái)的思考甚至困惑從未停止過(guò)。在血脂領(lǐng)域同樣如此，盡管多年來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發(fā)病機制的膽固醇學(xué)說(shuō)已深入人心，降低血中膽固醇水平特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可帶來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件風(fēng)險下降的核心理念無(wú)人質(zhì)疑，但面對不斷涌現的大量降脂治療臨床研究證據和紛雜的結果，以及依據證據制定指南推薦的變遷不斷引發(fā)熱議。一方面，對于新的證據和指南的更新，我們應怎樣解讀和分析，如何評價(jià)其臨床價(jià)值，如何將新指南的觀(guān)點(diǎn)和建議轉化成臨床實(shí)踐？另一方面，針對尚無(wú)確鑿證據甚至不可能獲得證據的問(wèn)題，我們該怎樣正確認識？本文試圖就上述疑問(wèn)做出思辨和探討。

    循證醫學(xué)的初衷和價(jià)值

    循證醫學(xué)第一次在醫學(xué)文獻中正式出現是在1992年《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA1992,268:420）的一篇文章――《循證醫學(xué)：醫學(xué)實(shí)踐教學(xué)的新模式》。從此，醫學(xué)研究進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段。有學(xué)者指出，循證醫學(xué)是有意識地、明確地、審慎地利用現有最好的研究證據制定關(guān)于患者個(gè)體的診治方案。實(shí)施循證醫學(xué)意味著(zhù)醫生要參考最好的研究證據、臨床經(jīng)驗和患者的意見(jiàn)進(jìn)行臨床決策（BMJ1996,312:71-72）。循證醫學(xué)的初衷和價(jià)值體現在兩個(gè)層面，一是在人群角度，為指南、政策等的制定提供參考依據；二是在針對個(gè)體化的患者時(shí)，為醫生的決策提供參考。

    循證醫學(xué)理念解決了指南制定的方法學(xué)問(wèn)題，即客觀(guān)制定治療策略，確保治療的獲益不會(huì )因醫生的水平不同而改變。在循證醫學(xué)時(shí)代，指南的制定過(guò)程就是基于循證醫學(xué)的方法將證據進(jìn)行剖析和總結，進(jìn)而得出關(guān)鍵問(wèn)題的答案，并給出建議。

    循證醫學(xué)及循證指南能否最終轉化為臨床實(shí)踐的益處？美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）/美國卒中學(xué)會(huì )（ASA）實(shí)施的跟著(zhù)指南走（get with the guideline,GWTG）項目給我們提供了范例。該項目旨在縮短臨床實(shí)踐與指南差距，給予冠心病和卒中患者恰當的治療。自2003年實(shí)施該項目以來(lái)，大量發(fā)表的研究顯示該項目的實(shí)施顯著(zhù)提高了醫療質(zhì)量的關(guān)鍵指標，改善了患者的臨床轉歸。這一成績(jì)很大程度上要歸功于循證醫學(xué)的理念，也充分證實(shí)了循證醫學(xué)對推動(dòng)整體人群的健康水平所起到的巨大作用。

    辯證看待循證證據

    循證醫學(xué)的價(jià)值毋庸置疑，但對于循證證據也應辯證看待。

    在血脂領(lǐng)域，早期的4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS等他汀里程碑研究奠定了降低LDL-C獲益的基石，CTT薈萃分析納入21項他汀相關(guān)臨床試驗，結果證實(shí)患者心血管疾病的獲益與LDL-C降幅相關(guān)，LDL-C每降低1.0mmol/L,心血管事件風(fēng)險每年平均減少1/5.確鑿的證據使降低膽固醇、減少患者心血管事件成為一直以來(lái)相關(guān)指南的核心。無(wú)論在解讀循證證據時(shí)，還是在臨床實(shí)踐中這一理念都應牢記。

    基于上述理念，在對循證指南進(jìn)行辯證解析時(shí)，有些疑問(wèn)將迎刃而解。

    我們知道，高質(zhì)量隨機對照臨床試驗（RCT）以及對高質(zhì)量RCT的薈萃分析通常是作為最高等級的證據。在血脂領(lǐng)域，豐富的RCT為指南的制定提供了有參考價(jià)值的高等級證據。但值得注意的是，這些RCT大多是對某一特定患者人群施加特定的干預措施，往往不能回答所有臨床中遇到的問(wèn)題。相反地，目前臨床上有些廣泛應用的治療方案往往也不能對號入座地找到RCT證據。例如，阿托伐他汀20mg是臨床上廣泛應用的他汀治療方案，而事實(shí)上在2013年美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）發(fā)布的膽固醇指南中，納入的高質(zhì)量他汀研究并未包括專(zhuān)門(mén)來(lái)自阿托伐他汀20mg的臨床試驗證據，但該指南仍將阿托伐他汀20mg作為中等強度他汀的推薦之一。這一推薦是否違背了循證醫學(xué)原則？答案當然是否定的。基于膽固醇理論，阿托伐他汀20mg降低一定幅度的LDL-C能夠帶來(lái)相應幅度的動(dòng)脈粥樣硬化事件的減少。此外，該指南基于高質(zhì)量RCT――JUPITER研究證據對瑞舒伐他汀進(jìn)行了推薦，然而JUPITER研究納入的人群與指南推薦的人群并不完全一致。這是否也有悖于循證醫學(xué)原則？答案也是否定的，道理同上所述，瑞舒伐他汀降低一定幅度的LDL-C,相信也能夠帶來(lái)心血管事件風(fēng)險的下降。

    因此，對于循證醫學(xué)的理解不能教條，在膽固醇學(xué)說(shuō)的指導下，一些治療方案的應用和推薦不能僅看臨床證據和確鑿的陽(yáng)性結果。并且，在當前我們已擁有很多降脂治療的有效手段尤其是他汀類(lèi)藥物的情況下，基于倫理學(xué)原則，一些治療方案也不可能再進(jìn)行以安慰劑為對照的RCT來(lái)證實(shí)其絕對益處。沒(méi)有確鑿證據并不能否定一些治療的實(shí)際價(jià)值。

    對證據的參考應結合臨床實(shí)踐

    同樣，在將指南的推薦和循證證據轉化為臨床實(shí)踐時(shí)，也不應僅僅以試驗的陽(yáng)性或陰性論輸贏(yíng)。不可否認，那些得出陽(yáng)性結果的研究（如4S、HPS、LIPID、MIRACL、C**S、PROVE-IT、SPARCL、JUPITER等）極大豐富了膽固醇學(xué)說(shuō)的理念，而那些沒(méi)有顯著(zhù)統計學(xué)差異的研究（如A-Z、IDEAL、SEARCH等）也同樣具有其價(jià)值，同樣對血脂領(lǐng)域的進(jìn)展具有推動(dòng)作用，對臨床實(shí)踐具有重要提示意義。

    陽(yáng)性證據無(wú)疑非常有說(shuō)服力，如果某個(gè)特定的干預在某個(gè)特定人群中得出陽(yáng)性研究結果，其所研究的科學(xué)問(wèn)題的答案以及臨床價(jià)值就會(huì )被充分證實(shí)。然而，結果為陰性的研究同樣值得從多方面進(jìn)行深入解讀，如這項研究回答了什么科學(xué)問(wèn)題，研究的人群是否合適，試驗設計是否恰當，試驗執行情況如何，結論和討論是否恰如其分？將其與類(lèi)似研究在一起進(jìn)行比較分析，也能夠得出更深刻的洞見(jiàn)。

    以慢性腎臟疾病（CKD）患者的調脂治療研究為例，4D研究[N Engl JMed2005,353（3）：238-48]、AURORA研究[N Engl J Med2009,360（14）：1395-407]未獲得具有顯著(zhù)統計學(xué)意義的結果，而SHARP研究則證實(shí)，辛伐他汀20mg/d聯(lián)合依折麥布10mg/d可較安慰劑顯著(zhù)降低主要動(dòng)脈粥樣硬化事件相對風(fēng)險（P=0.002），使CKD患者顯著(zhù)獲益（表）。因而，在臨床實(shí)踐中，CKD患者是否應進(jìn)行降脂治療？應具體分析。

    未來(lái)，血脂領(lǐng)域還將有越來(lái)越多的證據產(chǎn)生，尤其是非他汀類(lèi)藥物臨床獲益方面的研究。AIM-HIGH研究和HPS-2研究令人失望的結果，直接導致治療劑量煙酸的使用被極大限制，甚至在歐洲的退市。然而，如果將AIM-HIGH研究人群進(jìn)行細分會(huì )發(fā)現，在最高甘油三酯水平（≥198mg/dl）和最低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平（<33mg/dl）的患者中，緩釋煙酸顯示了獲益的趨勢（危險比：0.74,P=0.073）[J Am Coll Cardiol2013,62（17）：1580-4].如何辯證看待這些研究，洞見(jiàn)其內在價(jià)值也是我們作出努力的方向。

    在2014年11月16——19日召開(kāi)的AHA科學(xué)年會(huì )上，發(fā)布了陽(yáng)性結果的IMPROVE-IT研究引起極大關(guān)注。該研究顯示，既往發(fā)生急性冠脈綜合征的患者在辛伐他汀40mg/d治療基礎上加用依折麥布可顯著(zhù)減少主要心血管事件（P=0.016）。此研究中辛伐他汀組LDL-C水平降至70mg/dl,辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組的LDL-C水平降至53mg/dl.此結果不僅再次驗證了膽固醇理論“更低一些更好（Even lower is Even better）”;也明確了依折麥布作為非他汀類(lèi)藥物能夠帶來(lái)確鑿的心血管益處。而如何將這項研究的結果從循證醫學(xué)原則出發(fā)進(jìn)行解讀，如何將解讀的信息應用于臨床實(shí)踐是今后我們應認真思考的重要問(wèn)題。

    [小 結]

    循證醫學(xué)推動(dòng)了現代醫學(xué)的進(jìn)步，但對于循證醫學(xué)證據和指南的推薦也應辯證看待。臨床試驗陰性結果或陽(yáng)性結果都是對治療策略的探索，而對臨床證據的參考應結合臨床實(shí)踐。在血脂研究領(lǐng)域，患者獲益的根本是基于膽固醇學(xué)說(shuō)，降低LDL-C減少ASCVD事件，這也是國內外指南推薦的核心。