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　　低**特性腺功能減退癥( hypogonadolropic hypogonadism，HH)是由下丘腦和(或)垂體異常，導致**和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的一組異質(zhì)性疾病。其可以分為兩大類(lèi)，先天性低**特性腺功能減退癥(congenital hypogonadolropic hypogonadism，CHH)和獲得性低**特性腺功能減退癥( acquired hypogonadotropic hypogonadism，AHH)。CHH又可分為Kallmann綜合征(Kallmann syndrome，KS)和嗅覺(jué)正常的CHH。

　　目前發(fā)現的與HH相關(guān)的致病基因大約有14種，包括與GnRH神經(jīng)元遷移有關(guān)的KAL1、FGFR1、PROKR2/PROK2以及CHD7，與GnRH分泌相關(guān)的KISSl/KISSR1、LEP/LEPR、TAC3/TACR3、PCSK1，以及與GnRH發(fā)揮作用相關(guān)的GNRHR等基因。不同類(lèi)型的HH可由同一種致病基因引起，不同致病基因也可導致同一類(lèi)型的HH。雖然HH的致病基因有所差異，但目前為止，對HH的治療大多采用激素替代療法。包括睪酮誘導青春期發(fā)育，人絨毛膜**(hCG)/人重組FSH(rhFSH)、脈沖式GnRH誘導生精等治療。同時(shí)對于隱睪、男性**發(fā)育等異常，還需采取手術(shù)治療。

　　本文將對HH男性患者的診斷及治療做一綜述。

　　HH的診斷

　　大多數男性HH患者是成年后由于青春期啟動(dòng)異常或缺乏就診，極少數是在嬰幼兒期確診。這種情況多發(fā)生于出生后存在單側或雙側隱睪、小**的男嬰。在嬰幼兒6個(gè)月以前做激素分泌測定，可明確診斷，因為1到3個(gè)月的嬰幼兒，其FSH和LH水平分泌達到第一個(gè)高峰，在第6個(gè)月的時(shí)候，FSH和LH分泌降低，直到青春期才重新升高。因此，6個(gè)月以后的嬰幼兒想要確診**缺乏，只能通過(guò)隱睪或小**來(lái)推測，或者患兒有明確的指向某一綜合征的病變，例如嗅覺(jué)缺失或鏡像運動(dòng)(KS)等。

　　男性超過(guò)14歲青春期發(fā)育不完全或仍未啟動(dòng)，稱(chēng)為青春期發(fā)育延遲。HH成年男性患者就診多是由于小**、睪丸容量小及第二性征缺如或發(fā)育不全。由于缺乏性激素的作用，患者骨骺閉合延遲，長(cháng)骨過(guò)度生長(cháng)，呈現類(lèi)“宦官樣”體征，臂展大于身長(cháng)，骨齡延遲，骨密度降低，成人確診者可伴有骨量減少、骨質(zhì)疏松等。臨床進(jìn)行激素檢查顯示睪酮水平<3.5 nmol/L，**水平降低。陰囊B超示睪丸容量降低。

　　確診患者性腺功能低下后，需檢查甲狀腺、腎上腺、生長(cháng)激素和催乳素水平，確定垂體分泌其他激素的功能情況。進(jìn)行下丘腦-垂體區的MRI檢查，排除其有無(wú)占位性、浸潤性病變。行腎臟B超，檢查有無(wú)腎臟畸形及發(fā)育不良。詢(xún)問(wèn)病史，有無(wú)家族史及重大疾病、慢性疾病史。

　　若患者僅有與**及性腺激素缺乏的相關(guān)癥狀，則可診斷為單純性嗅覺(jué)正常的CHH。若患者同時(shí)伴有嗅覺(jué)減退或缺失，則可診斷為KS。獲得性HH患者常有多垂體激素缺乏和MRI異常表現。其功能性誘因包括重大疾病、過(guò)度節食、雄激素濫用、長(cháng)期使用糖皮質(zhì)激素、**類(lèi)藥物或精神類(lèi)藥物等。結構性病因包括大出血、顱咽管瘤、垂體瘤、輻射或浸潤性病變等。

　　目前，基因診斷僅作為研究使用，但對于有明確家族史，或有指向某一綜合征表現的患者，需進(jìn)行基因檢測。

　　HH的治療

　　目前，HH的治療措施主要為激素替代治療，包括睪酮替代治療、外源性hCC和(或)thFSH補充及脈沖式GnRH治療隱睪及部分男性**發(fā)育患者，仍需要手術(shù)治療。據統計，雖然GnRH或hCG治療也可誘導睪丸下降，但對高位未降睪丸有效率低于20%，而睪丸固定術(shù)的成功率達95%，因此盡早行睪丸固定術(shù)，將其轉移至較冷的陰囊環(huán)境，以最大限度保護睪丸的生精和發(fā)育能力，降低腫瘤的發(fā)生率。研究表明，2歲左右為最佳手術(shù)時(shí)間，過(guò)早干預可能會(huì )破壞睪丸血管蒂。嚴重的男性**發(fā)育，對藥物治療不敏感者，也需借助手術(shù)治療。

　　以下主要介紹HH患者的藥物治療。

　　(一)青春期發(fā)育啟動(dòng)

　　1.睪酮治療：目前，睪酮替代治療作為12～13歲HH患者啟動(dòng)青春期發(fā)育的一線(xiàn)治療。

　　(1)睪酮治療的功能：

　　睪酮治療主要是誘導患者青春發(fā)育和第二性征的出現，不能逆轉患者的不育(見(jiàn)下文)。研究現，10%非持續應用睪酮替代治療的患者出現了持續的性腺能減退癥狀的回轉。因此，在對HH患者進(jìn)行治療時(shí)，應慮在青春期發(fā)育完善后停止治療3～6個(gè)月，以評估患者性功能減退回轉的可能性。

　　目前研究發(fā)現，替代治療使睪酮濃度達到正常低限即可維持正常的性功能，但骨密度、肌量和血紅蛋白濃度的恢復，則需要更高濃度的睪酮。一般來(lái)說(shuō)，為改善代謝功能(脂代謝、胰島素抵抗等)，減少不良反應(紅細胞增殖、情緒波動(dòng)等)，將大多數患者的睪酮濃度維持在15～20nmol/L。

　　(2)睪酮的使用方法：

　　睪酮治療的劑型多種多樣，包括肌肉注射制劑、口服制劑、經(jīng)皮凝膠和貼劑等。肌肉注射制劑主要包括庚酸睪酮和環(huán)戊丙酸睪酮，均為長(cháng)效制劑，其起始劑量為50～70 mg/月。隨后每6個(gè)月加量1次，直到100～150 mg/月，3～4年后，加量至250 mg/3周。口服劑型是十一酸睪酮，起始劑量為40 mg，其半衰期短，在腸道中可轉化為雙氫睪酮，須與晚餐一起服用才能得到良好吸收。2～3年后開(kāi)始加量，每6個(gè)月加量1次，直至最大劑量80 mg，3次/d。經(jīng)皮凝膠包括1%睪酮強度的Testim?(美國賓夕法尼亞洲，Malverr Auxilium Pharmaceuticals公司生產(chǎn))、Testogel?(德國勒沃庫森，Bayer Schering pharma公司生產(chǎn))和2%睪酮強度的Tostran?(英國Calashiels，Prostrakan公司生產(chǎn))。經(jīng)皮貼劑有Androph?(布倫特福德.Glaxo Smith Kline公司生產(chǎn))，2.5 mg/d，為成人劑量。經(jīng)皮凝膠和貼劑的使用經(jīng)驗尚不足，且局部可發(fā)生皮膚反應，在英國均未準予應用于青春期發(fā)育的誘導。

　　睪酮誘導青春期發(fā)育期間，須每3個(gè)月進(jìn)行生長(cháng)發(fā)育評估，以調整用藥劑量，符合青春期發(fā)育的節律，避免睪酮過(guò)度替代及骨骺過(guò)早閉合，降低預期身高。一旦患者男性化誘導達到預期，即可使用任何劑型的睪酮，也可考慮每年2次皮下植入0.8～1.2 mg睪酮的治療方法，但該方法需要小型手術(shù)，并有擠壓、感染、局部纖維化和瘢痕形成等風(fēng)險。

　　(3)睪酮治療的不良反應及應對措施：

　　睪酮在外周可轉化為雙氫睪酮，其對雄激素受體的作用是睪酮的10倍，過(guò)多的雙氫睪酮可導致紅細胞增多癥、痤瘡、脂溢性皮炎、脫發(fā)和前列腺增生等并發(fā)癥。研究發(fā)現，導致CAG重復序列變短的雄激素受體基因突變，可導致患者對雄激素的敏感性升高，此時(shí)需減少睪酮的用量，當紅細胞壓積>55%時(shí)，說(shuō)明患者存在紅細胞增多癥，需將睪酮用量減少25%，若患者對用量調整反應不佳，須通過(guò)定期靜脈放血進(jìn)行治療。

　　在睪酮或**過(guò)度治療的患者身上，可能會(huì )出現男性**發(fā)育，這可能是外周脂肪組織，尤其是**組織大量睪酮芳香化造成的。這可通過(guò)調整藥物用量來(lái)逆轉，但部分患者**組織對雌激素敏感性增高，雖然雌二醇在參考范圍以?xún)龋孕桀~外使用芳香化酶抑制劑，阿那曲唑1 mg/d，或雌二醇拮抗劑，他莫昔芬20 mg/d，早期應用可逆轉男性**發(fā)育，但不可長(cháng)期應用。對于嚴重的男性**發(fā)育，且對藥物治療不敏感者，應采取手術(shù)治療。

　　睪酮治療可增加前列腺容量，但不應大于同年齡性腺功能正常的對照組，睪酮治療不增加前列腺特異性抗原(PSA)。目前，睪酮替代治療與前列腺癌發(fā)生率的相關(guān)性尚元定論，且前列腺癌很少發(fā)生于青年男性。若患者出現前列腺或下尿路癥狀，且PSA升高2倍以上，甚至超過(guò)4 μg/L，需轉至泌尿科進(jìn)行全面的檢查。

　　研究表明，代謝綜合征(MS)與性腺功能減退之間存在內部聯(lián)系，有報道指出MS患者中性腺功能減退發(fā)生率增加，同時(shí)睪酮水平降低患者更易患MS和糖尿病。與健康對照組相比，CHH患者腰圍、血壓、空腹血糖、胰島素水平、甘油三酯等均明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著(zhù)降低，而睪酮治療會(huì )惡化這些指標，使MS發(fā)病率升高。但HDL-C降低是否會(huì )引起動(dòng)脈粥樣硬化尚無(wú)定論。另有研究發(fā)現，獲得特性腺功能降低患者，其動(dòng)脈僵硬度增加，睪酮治療可改善動(dòng)脈血管的功能和結構，但具體機制尚不清楚。因此，在進(jìn)行睪酮治療過(guò)程中，應檢測心血管危險因素，并同時(shí)預防和治療代謝綜合征.

　　2.**治療：

　　有研究者提出，可否早期應用**治療促使睪丸發(fā)育，誘導青春期啟動(dòng)。研究發(fā)現，應用**治療，其第1年的主要作用為促使精原細胞成熟，增加血漿睪酮水平，但其有降低未來(lái)生精能力的不良反應，在睪丸固定術(shù)前使用hCG預治療，可出現睪丸生殖細胞凋亡變化和睪丸炎癥，這些癥狀在單獨行睪丸固定術(shù)患者身上卻沒(méi)有發(fā)現。因此，目前不提倡前6個(gè)月嬰幼兒模擬生理性**突增。但又有研究顯示，患HH的嬰幼兒，在產(chǎn)后早期立用FSH和LH治療，可增加睪丸容量和**長(cháng)度，提高血漿抑制素B和抗苗勒管激素水平，但對能否提高未來(lái)生殖潛能，仍未可知。因此，應用**誘導青春期發(fā)育的可行性，仍需評估，但因本病為罕見(jiàn)病，為大樣本統計研究帶來(lái)了挑戰。

　　(二)誘導生精

　　1.**治療：目前多采用**治療誘導患者生精，包括hCG和FSH。

　　(1)**治療的功能和用法：

　　hCG可促進(jìn)睪酮合成，增寬曲細精管，增加精原細胞的數量。初始計量一般為1500 IU，皮下注射，2次/周，部分不敏感患者需加量至10000 IU，2次/周，以誘導正常睪酮水平。對無(wú)隱睪、治療前睪丸容量較大的患者，單獨應用hCG治療就可誘導**產(chǎn)生，這可能是由于該部分患者本身就殘存一定FSH分泌的功能。對hCG治療不敏感，或嚴重少**及無(wú)**癥的患者，需要增加FSH治療。

　　目前應用的是rhFSH，初始劑量為75 IU，皮下注射，隔日1次，若生精效果和睪丸發(fā)育不明顯，可加量至150 IU，隔日注射1次，甚至150 IU/d。hCG+FSH治療6～24個(gè)月后可使大部分患者睪丸容量增加，80%～95%患者**中出現**(睪丸未降者除外)。**的傳統給藥方法為肌肉注射，但皮下給藥也可，這大大增加了患者的依從性。

　　來(lái)自澳大利亞的Liu等通過(guò)對75例接受**治療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現該治療可使50% HH男性患者生育。患者**中出現**的中位治療時(shí)間為7.1個(gè)月，其妻子受孕的中位時(shí)間為28.2個(gè)月。治療過(guò)程中，雖然**濃度未達到正常，但仍可使其妻子懷孕，受孕的中位**濃度為5×106～8×106。患者妻子受孕以后，至少需治療至孕中期，此時(shí)胚胎穩定不易流產(chǎn)，同時(shí)還可留取患者**進(jìn)行冷凍保存，以備將來(lái)借助輔助生育技術(shù)，節約成本。對于近期準備再次生育的患者，可單獨用hCG治療，以保留其生育能力;近期不準備生育的患者，可恢復睪酮治療。

　　(2)**治療的影響因素和有效指標：

　　影響**治療的因素有治療前的睪丸容量、有無(wú)隱睪病史、性腺成熟度和既往雄激素治療史。治療前睪丸容量大小是促生精治療和受孕時(shí)間的***影響因素。既往雄激素治療可延長(cháng)誘導生精的時(shí)間，可能是雄激素誘導管周纖維化，直接抑制生精造成的。

　　近年來(lái)對抗苗勒管激素( anii-Mullerian hormone，AMH)的研究發(fā)現，睪丸中AMH的產(chǎn)生與雄激素和FSH密切相關(guān)，**治療早期，**中AMH的升高可能預示后期生精效果較好。因此，可考慮將**AMH濃度作為HH患者**治療效果的預測指標。

　　2.脈沖式GnRH治療

　　(1)脈沖式GnRH治療的方法：

　　脈沖式GnRH治療也可誘導患者生精，解決不孕不育問(wèn)題。GnRH主要通過(guò)可編程的便攜式輸液泵發(fā)揮作用。該裝置安裝在腹壁，皮下輸注脈沖式GnRH，2h 1次，起始劑量為每個(gè)脈沖5μg，4周可加量1次，每次加量2 μg，直到血漿FSH和LH達到生理水平。在進(jìn)行GnRH治療期間，需6～8周檢測1次血漿睪酮水平，一般在3～6個(gè)月后明顯升高，18～139周以后**中出現**。

　　(2)脈沖式GnRH治療的影響因素、療效和不良反應：

　　影響脈沖式GnRH治療效果的因素包括睪丸容量、隱睪病史、抑制素B等，其中抑制素B 60 ng/ml作為GnRH治療后睪丸發(fā)育能力的節點(diǎn)。少數患者對GnRH治療不敏感，多為攜帶KAL1基因突變的患者，可能是由于該突變破壞了GnRH信號轉導通路。有證據表明，GnRH治療對睪丸生長(cháng)速度的作用優(yōu)于**治療，但對睪丸最終容量、生精能力、**濃度、受孕率等無(wú)明顯優(yōu)勢。

　　脈沖式GnRH治療需要永久性連接泵與皮下輸注系統，不定時(shí)更換注射位置，防止感染，對患者生活有一定的影響。同時(shí)，該治療價(jià)格昂貴，應根據患者意愿及具體情況，在**治療和GnRH治療之間選擇。

　　頑固性的少**或無(wú)**癥患者，對**治療不敏感時(shí)，可借助輔助生殖技術(shù)，主要包括人工體外受精、人工宮腔內受精和卵細胞胞漿內單**顯微注射等技術(shù)。但在此之前，需進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。

　　總結

　　根據患者的臨床表現、實(shí)驗室檢查及影像學(xué)檢查，不難作出HH的診斷。目前對該類(lèi)患者的藥物治療主要包括睪酮誘導青春期發(fā)育，以及**治療誘導生精。脈沖式GnRH治療也可促使**生成，但由于價(jià)格昂貴，需要小手術(shù)，應根據患者的具體情況進(jìn)行選擇。青少年患者進(jìn)行睪酮的長(cháng)期替代治療時(shí)，應定期檢測血睪酮濃度，以調整用量，防止骨骺過(guò)早閉合等不良反應。在患者青春期發(fā)育完全后，考慮短期停止治療，以評估患者性腺機能減退回轉的可能性。同時(shí)，由于MS與HH之間存在一定的關(guān)聯(lián)，還需檢測心血管危險因素。**治療中，AMH有望成為其效果的預測指標。對藥物治療不敏感患者，可借助于輔助生殖技術(shù)。