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    鈣拮抗劑又稱(chēng)鈣通道阻滯劑，是我國高血壓患者最常使用的一類(lèi)降壓藥。在我國22個(gè)城市92家醫院的門(mén)診高血壓患者治療現狀調查中，鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑的使用率分別為56.6%、32.0%、23.7%、20.0%和10.1%.北京市一項80歲以上老年高血壓患者的調查顯示，78.8%的服藥者使用鈣通道阻滯劑。

    Q1鈣拮抗劑的作用機制是怎樣的？

    鈣通道阻滯劑是一類(lèi)通過(guò)阻斷鈣離子經(jīng)細胞膜鈣通道內流而發(fā)揮藥理作用的藥物。

    鈣通道的作用鈣通道是細胞外Ca2+內流的通道，存在于機體各種組織細胞。鈣通道是一類(lèi)跨膜糖蛋白，在細胞膜上形成一種漏斗狀含水孔隙，對Ca2+起選擇性瓣膜作用，開(kāi)放時(shí)允許Ca2+按電化學(xué)梯度方向流動(dòng)，從而調控細胞內的Ca2+濃度、影響細胞功能。鈣通道可根據促發(fā)其開(kāi)放的主要因素分成電壓門(mén)控型、受體啟動(dòng)型和伸展促發(fā)型，電壓門(mén)控型鈣通道又可根據開(kāi)放所需電壓、開(kāi)放持續時(shí)間、通道大小和藥理特性等分為L(cháng)型、T型、N型和P型等多種亞型。目前臨床使用的各種鈣通道阻滯劑都只作用于電壓門(mén)控型鈣通道，主要或完全通過(guò)阻斷L型通道來(lái)發(fā)揮作用，故屬于L型鈣通道阻滯劑。此外，現有的鈣通道阻滯劑有高度組織選擇性，主要作用于心肌細胞和血管平滑肌細胞，對其他細胞的影響很小。

    Ca2+及鈣通道阻滯劑對心臟的作用Ca2+進(jìn)入心肌細胞后與肌鈣蛋白結合，解除肌鈣蛋白對收縮蛋白的抑制作用從而引起心肌收縮；Ca2+內流還參與竇房結合房室結細胞動(dòng)作電位的生成，對竇房結活動(dòng)和房室結傳導起決定作用。

    鈣通道阻滯劑阻止Ca2+從細胞外進(jìn)入細胞內，使細胞內Ca2+減少，從而可抑制心肌收縮力、減慢房室傳導和心律。在離體心臟中，各種鈣通道阻滯劑顯示相似的負性作用；但在***心臟中，不同鈣通道阻滯劑劑的作用差異較大（表1）。

 

    例如，硝苯地平在離體動(dòng)物心臟有負性肌力作用，但在***動(dòng)物心臟，硝苯地平選擇性地松弛血管平滑肌，擴張外周血管，降低外周阻力，降低血壓。同時(shí)，通過(guò)整體調節，反射性地興奮交感神經(jīng)而增強心肌收縮力，抵消其負性肌力作用。硝苯地平的反射**感神經(jīng)興奮作用也可抵消其對房室傳導的抑制作用，用藥后心律不減慢甚至還有一定程度增快。

    鈣通道阻滯劑對血管平滑肌的作用血管平滑肌的收縮取決于細胞內Ca2+水平和收縮蛋白對Ca2+的敏感性等因素。鈣通道阻滯劑阻斷Ca2+的跨膜內流，使細胞內Ca2+濃度降低，從而抑制血管平滑肌的收縮性，強力擴張小動(dòng)脈，通過(guò)降低外周血管阻力來(lái)降低血壓。鈣通道阻滯劑主要影響小動(dòng)脈和前毛細血管括約肌，而對靜脈平滑肌影響很小，所以主要減輕心臟后負荷，對前負荷影響不明顯。鈣通道阻滯劑可使冠狀動(dòng)脈擴張，冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力降低，因而可用于抗心絞痛的治療，包括慢性穩定性心絞痛和冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異型心絞痛。不同種類(lèi)的鈣通道阻滯劑對各部位血管平滑肌的作用有明顯差別（表2）。

    鈣通道阻滯劑引起血管平滑肌松弛的其他機制包括降低血管緊張素Ⅱ調節的血管收縮作用，減少血管緊張素Ⅱ激發(fā)的腎上腺素能介質(zhì)的生物合成及醛固酮的分泌，某些鈣通道阻滯劑（如硝苯地平和尼卡地平）還有可能抑制α腎上腺素能受體調節的血管收縮作用。

    其他作用鈣通道阻滯劑還能輕度促進(jìn)尿鈉排泄，可能也起降壓作用。鈣通道阻滯劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護缺血心肌、減輕左心室肥厚、改善內皮功能和保護腎臟等作用也有益于高血壓患者。

    Q2鈣拮抗劑可以分為哪幾類(lèi)？

    如上所述，鈣通道阻滯劑可根據其所作用的鈣通道而分成電壓門(mén)控型、受體啟動(dòng)型和伸展促發(fā)型，電壓門(mén)控型鈣通道阻滯劑又可分為L(cháng)型、T型、N型和P型等亞型。鈣通道阻滯劑也可根據其是否作用于特定鈣通道而分成選擇性和非選擇性鈣通道阻滯劑。但是這些分類(lèi)缺乏臨床意義，因為目前用于降壓治療的各種鈣通道阻滯劑，都是主要通過(guò)選擇性地阻斷L型鈣通道發(fā)揮作用。

    L型鈣通道鈣拮抗劑可根據其化學(xué)結構特點(diǎn)，分成以下四種亞型：①二氫吡啶類(lèi)：以硝苯地平為原型，包括氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、貝尼地平、樂(lè )卡地平等；②苯烷胺類(lèi)（以維拉帕米為原型）；③苯噻硫類(lèi)（以地爾硫為原型）；④粉防己堿。

    臨床上最常用的分類(lèi)方法，是將鈣通道阻滯劑分成二氫吡啶類(lèi)和非二氫吡啶類(lèi)（表3）。

  

    其中，二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑對血管平滑肌的選擇性遠高于心肌，主要用于治療高血壓和心絞痛；非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑的血管選擇性較低，可用于治療高血壓、心絞痛和室上性心律失常。

    值得一提的是，尼莫地平雖然屬于二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，但主要用于治療腦血管疾病（如蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、偏頭痛或老年性腦功能障礙），降壓效力甚微。

    Q3 鈣通道阻滯劑的適用人群有哪些？

    高血壓的發(fā)病機制涉及諸多方面，但是從血液動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，外周血管阻力增高是最主要的共同特征。鈣通道阻滯劑（主要指二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑）能有效降低總的外周血管阻力，因此降壓作用較強，一般能使血壓降低10%——15%.鈣通道阻滯劑的劑量與其降壓療效呈正相關(guān)，療效個(gè)體差異較小，與其他類(lèi)型降壓藥物聯(lián)合治療能明顯增強降壓效果。鈣通道阻滯劑禁忌證較少，對血脂和血糖代謝無(wú)明顯影響，長(cháng)期控制血壓的能力和患者服藥依從性較好。

    此外，鈣通道阻滯劑對老年患者降壓療效較好，且預防腦卒中的效果較好，高鈉攝入不影響降壓療效，對嗜酒患者也有顯著(zhù)降壓作用，可用于合并糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或外周血管疾病患者，長(cháng)期治療時(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑具備上述優(yōu)勢使之特別適用于我國高血壓人群，因為我國是腦卒中高發(fā)區、人群鈉鹽攝入量高、較多男性有嗜酒行為。

    二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑的優(yōu)先適應癥為老年高血壓，單純收縮期高血壓，伴左心室肥厚、穩定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化及外周血管疾病的患者。

    須注意的是，臨床上選用非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑須謹慎，由于該類(lèi)藥物在降壓的同時(shí)可減慢心律和抑制房室傳導，與β受體阻滯劑有相似性，故一般用于需要使用β受體阻滯劑但因某些禁忌證而不能使用的患者。非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑的優(yōu)先適應癥為心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化和室上性快速型心律失常患者。

    Q4 鈣通道阻滯劑臨床應用須注意哪些事項？

    舌下含服硝苯地平曾經(jīng)廣泛用于高血壓急癥患者，但這有可能引起嚴重低血壓、腦卒中或急性心肌梗死，因此高血壓急癥患者應根據臨床情況使用短效靜脈降壓藥物（如硝酸甘油）。對高血壓亞急癥患者，沒(méi)有證據表明緊急降壓治療可以改善預后，大多數患者可通過(guò)口服降壓藥在24——48小時(shí)內將血壓緩慢降至160/100mmHg,較緊急時(shí)可選用硝苯地平緩釋片等。

    所有鈣通道阻滯劑均須通過(guò)肝臟的細胞色素P450同工酶CYP3A亞家族進(jìn)行氧化生物轉化，故其可能與其他需要通過(guò)這一代謝途徑的藥物（卡馬西平、環(huán)孢素、胺碘酮、***、酮康唑、伊曲康唑、利福平、苯妥英鈉等）或食物（西柚汁等）發(fā)生不良的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。

    此外，心血管疾病患者多使用他汀類(lèi)調脂藥物，部分他汀類(lèi)藥物須通過(guò)細胞色素P450同工酶3A4代謝。美國食品與藥物管理局警告，使用維拉帕米或地爾硫者，辛伐他汀每日不得超過(guò)10mg,洛伐他汀每日不得超過(guò)20mg;使用氨氯地平者，辛伐他汀每日不得超過(guò)20mg.

    Q5 鈣通道阻滯劑常與哪些其他降壓藥聯(lián)合使用？

    大多數的高血壓患者通常需要聯(lián)合使用兩種或兩種以上不同類(lèi)別的降壓藥物，才能有效地控制血壓達標。聯(lián)合用藥的降壓效果顯著(zhù)優(yōu)于單純提高一種藥物的劑量。

    臨床實(shí)踐中，高血壓聯(lián)合治療方案通常選擇作用機制互補、降壓效果相加、不良反應相減（或至少不增加）的兩種降壓藥物進(jìn)行組合，可以從先用一種藥物開(kāi)始，降壓未達標時(shí)加用另一種藥物；也可以從一開(kāi)始就聯(lián)用兩種藥物，或使用固定配比復方制劑。二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與其他各類(lèi)降壓藥物均有較好的兼容性，是聯(lián)合治療方案中最常使用的藥物之一。

    二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與ACEI/ARB聯(lián)用我國臨床上主要推薦應用的優(yōu)化降壓聯(lián)合治療方案包括二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+ACEI,或二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+ARB.二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與ACEI或ARB的作用機制互補，即鈣通道阻滯劑有直接擴張動(dòng)脈的作用，而ACEI或ARB既擴張動(dòng)脈又擴張靜脈，故兩藥合用有完全相加的降壓作用，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI或ARB可部分阻斷鈣通道阻滯劑所致反射**感神經(jīng)激活，減輕或防止鈣通道阻滯劑導致的踝部水腫和心律增快等不良反應。

    在一項頭對頭進(jìn)行比較的大型隨機臨床試驗中，二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與ACEI聯(lián)合減少高危患者主要心血管事件的效益，顯著(zhù)優(yōu)于利尿劑與ACEI組合。此外，二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+ACEI（或ARB）+噻嗪類(lèi)利尿劑是最常用的三藥聯(lián)合方案。

    其他聯(lián)合治療方案鈣通道阻滯劑組成的其他常用聯(lián)合治療方案包括：①二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+β受體阻滯劑；②二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+噻嗪類(lèi)利尿劑；③二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+保鉀利尿劑；④非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+ACEI.

    二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與β受體阻滯劑聯(lián)合，降壓作用相加，可能特別適用于伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的高血壓患者。此外，鈣通道阻滯劑所具有的擴張血管和輕度增加心律的作用，恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心律作用，因此兩藥聯(lián)合可使不良反應減輕。二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合，減少心血管事件的療效與二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑+ARB相同，可降低我國高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑與ARB或利尿劑合用時(shí)，也有相加或部分相加的降壓作用，但相關(guān)研究較少。

    非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑均會(huì )抑制心律、房室傳導和心肌收縮力，因此一般不聯(lián)合使用，尤其是維拉帕米和β受體阻滯劑不能合用。文獻中有同時(shí)靜脈使用維拉帕米和β受體阻滯劑而引起心搏停止的報道。

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