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　　抗精神病藥（APs）分為第1代抗精神病藥物（FGA）與第2代抗精神病藥物（SGA）。SGA可以提高藥物耐受性，預防復發(fā)及減少錐體外系不良反應，但是越來(lái)越多的研究發(fā)現SGA有誘導體質(zhì)量增加、心血管疾病風(fēng)險及代謝障礙的不良反應，這些不良反應在首發(fā)精神分裂癥患者，尚未使用過(guò)APs患者及兒童與青少年中更常見(jiàn)，然而目前關(guān)于A(yíng)Ps致心血管疾病與代謝障礙的風(fēng)險評估很不充分。本研究主要就服用APs后心血管疾病風(fēng)險發(fā)生的機制、猝死及對服藥患者的心血管疾病風(fēng)險監測等方而展開(kāi)討論。

　　1  APs誘發(fā)心血疾病的機制

　　1. 1 APs對心臟電生理活動(dòng)的干擾 目前臨床上服用APs引起心臟猝死的案例常與心律失常有關(guān)，尤其是尖端扭轉型心動(dòng)過(guò)速，這可能是繼發(fā)于QTc間期延長(cháng)的后果。一項大規模的臨床研究結果顯示，APs可以影響心臟的電生理活動(dòng)，劑量越大，對心臟的電活動(dòng)干預越大，引起猝死的風(fēng)險也越大。但也有一些研究認為QTc間期延長(cháng)與藥物使用無(wú)臨床相關(guān)性，不會(huì )增加死亡率，Lesile等的研究提出在慢性精神發(fā)分裂癥患者中QTc間期延長(cháng)的發(fā)生率為6%，這些患者往往是服用了多種Aps。

　　1.2 APs引起**性低血壓或靜脈栓塞 **性低血壓與APs的α1受體拮抗效應有關(guān)，服用氯氮平和某些低效能APs后可引起**性低血壓。這些情況在服用抗精神病患者中尤其需要關(guān)注。此外，APs常可伴靜脈栓塞和肺栓塞，氯氮平引起栓塞的危險性更高。

　　1.3 APs引起心肌炎和心肌病 APs引起心肌炎和心肌病的并發(fā)癥非常罕見(jiàn)。藥物治療誘發(fā)的心肌炎臨床上診斷也相當困難，而氯氮平引發(fā)心肌炎的報道較為多見(jiàn)，有研究報道氯氮平的心肌炎發(fā)生率為1.3%，尤其在年輕患者中更常見(jiàn)，如果繼續用藥會(huì )加重心肌炎的發(fā)展，也有報道心肌病的發(fā)生會(huì )在服用氯氮平6 -9個(gè)月后發(fā)生。

　　2  APs誘導突發(fā)猝死的風(fēng)險（SCD）

　　進(jìn)行APs致心血管疾病風(fēng)險的藥物流行病學(xué)大規模研究調查時(shí)（FGA：n = 44218，SGA：n = 46 089及n=186 600非藥物治療進(jìn)行），在用單一APs治療的患者中，FGA與SGA出現相似的藥物劑量相關(guān)猝死風(fēng)險；FGA與SGA不同劑量引起的SCD也有差異；在低劑量風(fēng)險比是1.31：1.59；中等劑量的風(fēng)險比是2. 01：2. 13；高劑量的風(fēng)險比為2. 42：2. 86。然而這些研究中還存在一些問(wèn)題，如藥物誘導的心律失常致猝死并未得到充分記錄，而APs所致猝死的報道過(guò)度，這些患者往往都是沒(méi)有診斷及缺血性心臟病未得到處理，此外，還存在用高劑量APs處理有嚴重軀體問(wèn)題的重性精神病患者。目前心臟病專(zhuān)家已一致認為QTc間期長(cháng)于500 ms、或者相對于基線(xiàn)延長(cháng)了60 ms以上與顯著(zhù)增加的尖端扭轉性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖顫及猝死的風(fēng)險相關(guān)。

　　APs增加QTc間期的高風(fēng)險藥物包括：FGA中的匹莫齊特、甲硫噠嗪，美索達嗪以及SGA的舍吲哚和齊拉西酮，由于強烈的致QTc間期延長(cháng)效應，甲硫噠嗪和美索達嗪在多國已退市。一項隨機性研究（n= 18 154）比較齊拉西酮（SGA中引起QTc間期延長(cháng)風(fēng)險最大的藥物）與奧氮平（QTc間期影響最小或者沒(méi)有影響的藥物）致臨床意義上的SCD風(fēng)險時(shí)，并未發(fā)現二者差異有統計學(xué)意義；同樣，另一舍吲哚與利培酮的隨機化研究（n=9 858）中，盡管總體來(lái)自于心血管疾病的死亡率在舍吲哚要高于利培酮，但二者的心血管疾病發(fā)生率差異無(wú)統計學(xué)意義。通常在大規模研究中患者有醫學(xué)上的不穩定性或高的心源性死亡風(fēng)險通常沒(méi)有納入研究，這些問(wèn)題在臨床上需要格外注意。

　　3 心血管疾病風(fēng)險的監測

　　在評估患者使用APs的心血管疾病風(fēng)險時(shí)應該評估患者的個(gè)人史與家族史，包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾病（如心臟梗死及卒中，包括發(fā)生的年齡）、吸煙、飲食以及日常活動(dòng)水平；其次，個(gè)體出現代謝綜合征的組成成份，這也是引起死亡及心血管疾病致死的***危險因素；此外，APs的其他非代謝風(fēng)險因素在基線(xiàn)及用藥后也需要常規檢查，尤其是首次服用APs的患者或首發(fā)精神分裂癥開(kāi)始藥物治療的患者、兒童和青少年等尤需密切監測。

　　3.1 血壓 高血壓是心血管疾病的一個(gè)重要危險因素，血壓應該與快速血糖及血脂一起監測，但是目前臨床上對服用APs患者的血壓監測尚不足。高血壓的診斷需要兩次***的隨機測量后才能診斷，而且當個(gè)體的收縮壓介于120-129 mmHg或者舒張壓介于80-89 mmHg時(shí)，這是高血壓的危險信號，此時(shí)需要對生活的方法進(jìn)行調節干預。

　　3.2 心血管疾病 不管應用哪種類(lèi)型的APs，都應常規詢(xún)問(wèn)病人心律失常的臨床風(fēng)險。盡管獲得門(mén)診患者高質(zhì)量縱向的心電圖資料來(lái)評估心血管疾病風(fēng)險很難，APs治療指南指出每一個(gè)患者使用APs前都應該要進(jìn)行心電圖檢查，基線(xiàn)心電圖更加重要，有QTc間期延長(cháng)、心律失常、SCD高風(fēng)險人群需強制常規心電圖監測。有SCD高風(fēng)險的患者如糖尿病/代謝綜合征，應該每年進(jìn)行心電圖檢查。此外，已知有心臟疾病的患者，個(gè)人史中有暈厥、家族史中有早期SCD或有先天性長(cháng)QT綜合征的患者更需引起重視。

　　3.3 APs不良反應的管理策略 最小化APs相關(guān)的心血管疾病事件策略多種多樣，包括健康的生活方式，使用或改用風(fēng)險低的APs，或者加用其他藥物來(lái)拮抗/減少各種不良反應。許多服用APs的患者尚未意識到需要改變目前不良的生活方式，精神科醫生及護理人員應該對患者進(jìn)行教育宣講，同樣，患者的監護人/照料者也應該了解并采取有效的行為干預來(lái)敦促患者改變生活方式。如果生活方式不能恰當干預則需要增加其他相當的減少心血管事件風(fēng)險的藥物。

　　在A(yíng)Ps治療時(shí)，引起QTc間期延長(cháng)的藥（美索達嗪，匹莫齊特，甲硫噠嗪，舍吲哚及齊拉西酮）不應做為處方藥用于有SCD高風(fēng)險的患者，臨床醫師也必須考慮到患者開(kāi)始藥物治療時(shí)，患者的精神和軀體狀態(tài)應該是當作一個(gè)整體來(lái)考慮，而患者目前使用的其他藥物的作用也需要綜合考慮。

　　4 結論

　　SGA與FGA在治療精神病性癥狀時(shí)有相似的療效，但SGA極少出現錐體外系不良反應，中途停藥、復發(fā)的風(fēng)險也更低，因此，在SGA的臨床應用中，已從對錐體外系不良反應的關(guān)注轉向代謝及心血管疾病不良反應中來(lái)。

　　近年來(lái)關(guān)于A(yíng)Ps不良反應的研究非常多，但目前對個(gè)體心血管疾病風(fēng)險差異性的潛在易感性等卻不明。APs大體的不良反應中，SGA在代謝不良反應及心血管疾病的風(fēng)險顯著(zhù)高于FGA，研究提示各種SGA致心血管疾病及代謝不良反應的風(fēng)險存在差別，由高到低是：氯氮平=奧氮平>奎硫平≥利培酮=帕潘利酮>氨磺必利>阿立哌唑>齊拉西酮；FGA致心血管疾病或代謝失調風(fēng)險亦存在差異，主要與藥物的效能相關(guān)，低效能藥物風(fēng)險高，高效能藥風(fēng)險低。

　　目前，臨床上對于SGA致心血管疾病的評估尚不充分，由此給患者帶來(lái)很多負擔與各種意外的不良后果，因此除了對患者代謝相關(guān)指標的監測外，還需要加強血壓、心電圖等的定期合理監測，同時(shí)，精神科醫生、護理人員、各種社會(huì )支持力量等也應該對服用APs的患者制定合理的治療方案、宣傳教育及行為干預來(lái)防止各種心血管疾病風(fēng)險。