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    系統性紅斑狼瘡是一種累及多系統、多器官并有多種自身抗體出現的自身免疫性疾病。由于機體的免疫功能異常或者服用一些免疫抑制藥物，系統性紅斑狼瘡容易合并其他疾病，嚴重危害患者的身體健康。

    近年來(lái)，對系統性紅斑狼瘡患者合并血液系統惡性腫瘤的研究逐年增多，現就系統性紅斑狼瘡與血液系統惡性腫瘤的相關(guān)性、發(fā)生原因及某些系統性紅斑狼瘡治療藥物對非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的影響綜述如下。

    1 系統性紅斑狼瘡與血液系統惡性腫瘤的相關(guān)性

    Blomadal等對系統性紅斑狼瘡患者進(jìn)行隨訪(fǎng)發(fā)現，其腫瘤發(fā)生的危險勝較普通人群增加約25%,認為系統性紅斑狼瘡主要與血液系統腫瘤有一定的相關(guān)性，而與實(shí)體腫瘤無(wú)關(guān)。

    據文獻報道系統性紅斑狼瘡合并血液系統惡性腫瘤最多見(jiàn)的為非霍奇金淋巴瘤，和健康人群相比，系統性紅斑狼瘡患者中非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率高3——4倍，由于系統性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤臨床癥狀大致相似，如淋巴結腫大、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、肝脾大、血細胞減少、抗核抗體（ANA）陽(yáng)性等，二者有時(shí)較難區別。

    國外有學(xué)者分析了淋巴瘤患者自身抗體的檢測情況，發(fā)現28.5%的非霍奇金淋巴瘤及23.3%的霍奇金淋巴瘤（HL）患者有ANA陽(yáng)性，少數非霍奇金淋巴瘤患者體內甚至可檢測到抗SSA、SSB抗體（1.7%）、抗PM.SCL抗體（6.7%），而抗ds-DNA、nRNP/Sm、SCL-70和Jo-1等抗體在HL和非霍奇金淋巴瘤中均未檢測到。

    其他淋巴組織增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤和白血病中也可檢測到自身抗體的存在，可能與淋巴細胞異常增生分泌自身抗體相關(guān)，而ANA陽(yáng)性及相關(guān)風(fēng)濕病癥狀在淋巴瘤中更為常見(jiàn)系統性紅斑狼瘡患者機體的免疫功能受到抑制，在受到感染的影響如幽門(mén)螺桿菌、EB病毒（EBV）以及HIV感染形成慢性抗原**可以導致基因突變，從而引起惡性淋巴瘤的發(fā)生。

    當非霍奇金淋巴瘤出現骨髓浸潤、造血功能低下、脾功能亢進(jìn)、血細胞破壞、感染和噬血細胞綜合征等時(shí)常出現全血細胞減少，當系統性紅斑狼瘡患者合并非霍奇金淋巴瘤時(shí)，往往會(huì )被誤認為是系統性紅斑狼瘡引起的，而忽略了非霍奇金淋巴瘤。有學(xué)者研究發(fā)現系統性紅斑狼瘡患者合并HL的發(fā)生率也明顯高于合并其他非血液系統惡性腫瘤的發(fā)生率。

    Bematsky等對9547例系統性紅斑狼瘡患者并發(fā)HL狀況進(jìn)行了多中心的隊列研究，發(fā)現系統性紅斑狼瘡患者HL的標準化發(fā)病率（SIR）為2.4,同時(shí)，對13例合并HL的系統性紅斑狼瘡患者進(jìn)行了回顧性分析，SIR上升為3.6,表明系統性紅斑狼瘡患者不僅非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率高于一般人群，包括HL在內的其他淋巴細胞惡性腫瘤發(fā)生率也明顯升高。

    由于R-S細胞通常是由B淋巴細胞產(chǎn)生的，而系統性紅斑狼瘡和HL均由慢性抗原**和異常B細胞激活EBV的致病作用產(chǎn)生，這也許是二者合并存在的主要原因。瑞典學(xué)者研究發(fā)現，系統性紅斑狼瘡家族史是多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)危險因素（OR=2.66;95%CI1.12 6.32）。

    然而，美國最近的一項病例對照研究中并沒(méi)有確定系統性紅斑狼瘡的家族史為多發(fā)性骨髓瘤的危險因素之一 .北美的一個(gè)大型的系統性紅斑狼瘡協(xié)作組研究認為，系統性紅斑狼瘡患者合并或不合并單克隆免疫球蛋白血癥在臨床表現或者藥物暴露方面差異無(wú)統計學(xué)意義，并且無(wú)一例系統性紅斑狼瘡合并單克隆免疫球蛋白血癥的患者發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤。

    2 系統性紅斑狼瘡合并 非霍奇金淋巴瘤的類(lèi)型

    有研究發(fā)現系統性紅斑狼瘡患者中血液系統惡性腫瘤發(fā)生率最高的是非霍奇金淋巴瘤。Bloruadal等人為系統性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤者多見(jiàn)，系統性紅斑狼瘡發(fā)病15年內非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性較健康人群增高約33%.Bematsky等研究發(fā)現系統性紅斑狼瘡患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的SIR為3.64,平均年齡為55.3歲，患系統性紅斑狼瘡與非霍奇金淋巴瘤的平均間隔時(shí)間為6.7年。

    在42例發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的患者中，21例有明確的淋巴瘤分型，最常見(jiàn)的類(lèi)型是彌漫大B細胞型（52%），其次為小淋巴細胞型（19%）和濾泡型（14%），周?chē)鶷細胞型及黏膜相關(guān)性淋巴樣組織結外邊緣區淋巴瘤各1例。

    彌漫性大B細胞淋巴瘤在未合并系統性紅斑狼瘡的非霍奇金淋巴瘤患者中占30%,但在一組系統性紅斑狼瘡的多中心隊列研究中，彌漫性大B細胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的一半以上。Lofstron等的研究發(fā)現16例系統性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤的患者中有10例為彌漫大B細胞淋巴瘤。

    3 系統性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤的原因或誘因

    系統性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的病因和發(fā)病機制尚不明確，可能與體液免疫、細胞免疫、感染、遺傳、藥物、年齡等因素有關(guān)。目前系統性紅斑狼瘡患者合并淋巴瘤可能的原因或誘因包括：

    （1）當系統性紅斑狼瘡患者的疾病活動(dòng)度高、合并繼發(fā)的干燥綜合征或抗SSA、抗SSB抗體陽(yáng)性時(shí)導致B細胞異常增殖，使B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性增。

    （2）IFI16是P200蛋白家族中的成員，可以結合p53基因，p53編碼基因的突變是合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者的一個(gè)預后不良因素。系統性紅斑狼瘡患者中p53的特殊亞型與IFI16蛋白增加密切相關(guān)，可以抑制B細胞的凋亡，增加發(fā)生B細胞淋巴瘤的危險性。

    另外，IFI16蛋白水平的增加可激活NF-κB,因此B細胞中IFI16蛋白水平增加可以使NF-κB活化增多并且增加靶向基因的轉錄；NF-κB可以誘導IL-6的表達，IL-6反向促進(jìn)IFI16的表達，因此在系統性紅斑狼瘡患者中IL-6-NF-κB-IFI16與B細胞的病理有關(guān)，也增加了B細胞淋巴瘤發(fā)生的危險性。

    （3）相同的環(huán)境因素如病毒、化學(xué)物質(zhì)可以引起人體的B細胞活化，易感者免疫耐受性減弱，B細胞通過(guò)與抗原結合并呈遞給T細胞，使之活化，B細胞產(chǎn)生大量自身抗體，成為惡性腫瘤與系統性紅斑狼瘡共同的觸發(fā)因素。

    （4）惡性腫瘤本身或產(chǎn)生的物質(zhì)觸發(fā)炎癥或免疫反應是導致系統性紅斑狼瘡合并淋巴瘤的一個(gè)原因 .

    （5）可能與染色體如t（3;16）、t（14;18）異常等有關(guān)，多基因在某種環(huán)境條件下改變了正常的免疫耐受，可以影響自身抗體的分泌，因此可能增加系統性紅斑狼瘡患者患淋巴瘤的危險。

    （6）系統性紅斑狼瘡的基本病理改變之一是血管炎，TNF-α促進(jìn)MHC抗原表達，使自身細胞與激活的T淋巴細胞相互反應，與系統性紅斑狼瘡的發(fā)生相關(guān)。TNF-α 和IL-10是炎癥、凋亡、Th1/Th2平衡的主要免疫調節因子，有研究發(fā)現血清中TNF-α和IL-10可以影響非霍奇金淋巴瘤特別是彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生和預后。

    Rothman等通過(guò)對歐洲八國、加拿大和美國關(guān)于淋巴瘤流行病學(xué)研究的一些未公開(kāi)數據進(jìn)行分析發(fā)現，TNF-α僅的遺傳變異可能影響樣本患非霍奇金淋巴瘤的危險性，TNF-α單核苷酸啟動(dòng)因子多態(tài)現象和彌漫大B細胞淋巴瘤的發(fā)生危險性密切相關(guān)。

    TNF-α過(guò)表達可以通過(guò)NF-K B通路促進(jìn)炎癥發(fā)生，促進(jìn)淋巴細胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生；IL-10可以減少TNF-α的生成，抑制非霍奇金淋巴瘤；系統性紅斑狼瘡患者由于自身免疫系統的紊亂及細胞因子IL-10的表達水平降，導致非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的危險性相對增加。

    （7）Lin等通過(guò)對**女性系統性紅斑狼瘡患者進(jìn)行的一項回顧性調查研究發(fā)現，年涇患者較老年患者發(fā)生血液系統惡性腫瘤的危險性高。

    調查發(fā)見(jiàn)系統性紅斑狼瘡患者發(fā)生血液系統惡性腫瘤有2個(gè)高峰年齡段，主要為21——30歲和41——50歲，并且認為系統性紅斑狼瘡患者較健康人發(fā)生血液系統惡性腫瘤的潛伏期短。

    但是該研究有一定的局限性，未調查個(gè)人身體素質(zhì)、吸煙情況、職業(yè)、文化水平等與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。

    4 系統性紅斑狼瘡患者使用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性

    系統性紅斑狼瘡治療過(guò)程中常使用一些免疫抑制藥物，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。有學(xué)者認為一些免疫抑制藥物可以增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性，原因主要有：

    （1）系統性紅斑狼瘡患者的免疫調節或免疫抑制治療可直接造成易感基因突變，減弱“免疫監視”機制，B細胞異常增殖將增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性；

    （2）有些免疫抑制劑存在致癌作用，使用時(shí)間過(guò)長(cháng)時(shí)可能會(huì )引起免疫功能紊亂舊，因此認為服用免疫抑制藥物與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。

    Kwi等對一部分先診斷為系統性紅斑狼瘡后出現惡性腫瘤的患者研究發(fā)現，使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及使用的劑量對于血液系統惡性腫瘤的發(fā)生有一定影響。

    使用環(huán)磷酰胺累積劑量大于6 g的患者發(fā)生惡性腫瘤的概率較高，但是未發(fā)現使用途徑與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。但是，也有學(xué)者認為使用免疫抑制劑并不能增加患非霍奇金淋巴瘤的危險性，AbuShakra等對724例系統性紅斑狼瘡患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現6例合并血液系統腫瘤的患者均未使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。

    在Smedby等的研究中，8例系統性紅斑狼瘡合并非霍奇金淋巴瘤患者的系統性紅斑狼瘡臨床表現很?chē)乐兀莾H有一例在非霍奇金淋巴瘤出現之前曾使用過(guò)免疫抑制藥物，說(shuō)明非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生危險性與系統性紅斑狼瘡活動(dòng)性的相關(guān)性比與藥物暴露的相關(guān)性更大。

    因此，系統性紅斑狼瘡患者在選擇使用免疫抑制藥物時(shí)要結合臨床癥狀、體征，盡量避免使用多種藥物，以免引起嚴重的不良反應。

    5 展望

    系統性紅斑狼瘡合并淋巴瘤在臨床上是發(fā)生率相對較低的一類(lèi)疾病，但是對于這類(lèi)疾病我們一定要給予重視。臨床上碰到系統性紅斑狼瘡患者無(wú)明顯的系統性紅斑狼瘡活動(dòng)期癥狀，但是出現發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾大或者血液學(xué)異常甚至免疫學(xué)異常時(shí)要警惕患淋巴瘤的可能性。

    由于目前對于系統性紅斑狼瘡合并血液系統惡性腫瘤的發(fā)生機制還不是很清楚，因此還需要繼續研究，爭取尋找主要發(fā)病原因，以期避免非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生，減少患者的痛苦。