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    聯(lián)合化療以及在化療基礎上加用西妥昔單抗（抗EGFR單抗）或貝伐珠單抗（抗VEGF單抗）已被證實(shí)可提高轉移性結直腸癌（CRC）患者的總生存期。然而，貝伐珠單抗治療失敗后應用西妥昔單抗的療效尚不清楚。發(fā)表在《Dig Liver Dis》的一項研究旨在評估西妥昔單抗用于貝伐珠單抗之后治療轉移性結直腸癌的療效。

    研究結果

    13例（22.4%）患者既往接受抗VEGF治療，西妥昔單抗對這些患者均無(wú)效，并且這一亞組患者的疾病特異性生存期較既往未接受抗VEGF治療的患者顯著(zhù)縮短（4.9個(gè)月vs. 9.1月，P=0.026）。校正年齡、性別、體力狀況（PS）和K-RAS狀態(tài)因素后，多變量Cox模型分析結果顯示這一差異仍有統計學(xué)意義（ RR = 2.2 ,95%CI :1.1-4.5 ,P = 0.03）。

    研究設計

    研究共連續納入58例診斷為晚期結直腸癌的患者，所有患者均經(jīng)伊立替康治療失敗后將要接受西妥昔單抗治療。通過(guò)多變量Cox模型分析，評估既往貝伐珠單抗治療方案對生存期的影響。
 

    結論

    本研究結果顯示，既往應用抗VEGF治療會(huì )降低西妥昔單抗療效。

    討論

    實(shí)體腫瘤中的VEGF和EGFR通路似乎具有關(guān)聯(lián)性，特別是在血管生成方面。此外，體外和體內研究的數據均顯示，西妥昔單抗的抗腫瘤作用至少部分通過(guò)抑制血管生成（阻斷上游血管生成的信號轉導通路）而起效。有證據顯示，VEGF表達的增加與抗EGFR治療耐藥相關(guān)。一項臨床前研究顯示，腫瘤細胞對抗EGFR單抗的獲得性耐藥與VEGF水平的升高（與體外和體內腫瘤的血管生成能力增強相關(guān)）相關(guān)。另一項研究則顯示，EGFR抑制劑長(cháng)期應用于結腸癌移植小鼠后，會(huì )隨著(zhù)VEGF表達的增加出現結腸癌細胞系耐藥。這種VEGF過(guò)度表達導致腫瘤細胞對EGFR抑制劑的顯著(zhù)耐藥。一項最新的臨床研究報告，接受抗EGFR治療的患者血液VEGF水平下降。外周血循環(huán)中VEGF水平的下降似乎可改善應用西妥昔單抗加用伊立替康治療晚期結直腸癌患者的有效率、PFS和 OS.盡管貝伐珠單抗的耐藥機制尚未闡明，但VEGF表達的增加可能導致抗EGFR治療的繼發(fā)性耐藥。另一種解釋為，接受抗VEGF治療的患者體內腫瘤可能通過(guò)上調某些特定血管生成/生長(cháng)因子（如PDGF-C），從而抵消VEGF介導的血管生成抑制。最后，由于西妥昔單抗可能主要通過(guò)抑制血管生成起效，因而貝伐珠單抗相關(guān)的血管生成抑制可能會(huì )干擾西妥昔單抗的療效。

    因此，進(jìn)一步研究貝伐珠單抗耐藥機制及其對西妥昔單抗療效的影響很有意義。此外，仍需要大型前瞻性研究來(lái)確定一線(xiàn)治療的最佳選擇是西妥昔單抗還是貝伐珠單抗。