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    布魯塞爾——隨著(zhù)癌癥相關(guān)遺傳標志物的隊伍迅速壯大，腫瘤治療臨床試驗的設計正在發(fā)生根本性的轉變。如今的趨勢是將詳細的遺傳學(xué)分析納入到臨床試驗中，這樣一旦有了結果，研究者就可以嘗試將治療應答或失敗與腫瘤遺傳特性的變化聯(lián)系起來(lái)。

    在由美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和美國**癌癥研究所（NCI）聯(lián)合舉辦的會(huì )議上，這一領(lǐng)域的權威專(zhuān)家指出，理想的情況是，對參加癌癥治療臨床試驗的每例患者的腫瘤都進(jìn)行基線(xiàn)遺傳學(xué)分析，可使用包含靶向遺傳標志物的大型試劑盒，也可使用全基因組測序。不過(guò)他們承認，目前全基因組測序提供的信息絕大多數都沒(méi)有實(shí)用價(jià)值。

    癌癥治療臨床試驗設計的這種范式變化伴隨著(zhù)一個(gè)明顯的內在局限性，即似乎只有極大地增加參加試驗的患者范圍才能解決問(wèn)題：每一個(gè)突變癌癥“驅動(dòng)因素”似乎都只對少數患者特異。這意味著(zhù)要想在患者對不同藥物的應答和他們的腫瘤遺傳學(xué)特征之間建立起聯(lián)系，需要篩選成千上萬(wàn)的癌癥患者，遠遠超過(guò)了當今治療臨床試驗的一般招募規模。

    “最大的挑戰是確定有助于報告臨床試驗結果的突變或基因改變。目前有很多潛在的遺傳標志物，但其中只有很少已得到驗證。”紐約大學(xué)乳腺腫瘤內科項目主任FranciscoJ.Esteva博士在接受采訪(fǎng)時(shí)指出：“我們正在對腫瘤進(jìn)行測序，已發(fā)現了大量突變；但是我們對其中絕大多數信息仍然不知該如何使用。”

    “通過(guò)下一代測序找出‘可加以干預’突變是非常復雜的。我們有一些很棒的針對特定突變的抑制劑藥物，對經(jīng)過(guò)選擇的患者非常有效，但當我們在更大的患者群中使用這些藥物時(shí)卻可能效果不佳。”

    盡管一個(gè)腫瘤可能攜帶著(zhù)一種被確認是致癌因素的突變基因，后者對于部分患者而言是有效的藥物治療靶點(diǎn)，但這種突變可能并不是其他患者的最重要的腫瘤驅動(dòng)因素。

    “試著(zhù)找出可作為治療靶點(diǎn)的突變或其他遺傳學(xué)改變，這聽(tīng)起來(lái)很簡(jiǎn)單，但實(shí)際則不然。”北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校乳腺中心主任LisaA.Carey博士指出：“我們一直習慣于每次研究1種遺傳標志物，然而如今這種方式顯然已無(wú)法滿(mǎn)足我們的需求了。”

    “觀(guān)察腫瘤的全基因譜很有吸引力，但也更復雜。目前，我們掌握的具有已知臨床意義的遺傳標志物和藥物還很有限。我們在靶向治療方面已經(jīng)取得了巨大成功，但它并不簡(jiǎn)單，離徹底解決問(wèn)題還遠得很。”NCI癌癥治療與診斷部的ShivaaniKummar博士指出：“在一個(gè)腫瘤中找到靶點(diǎn)，并找出可抑制這個(gè)靶點(diǎn)的藥物，并不一定能帶來(lái)臨床益處。”

    美國食品藥品管理局（FDA）器械與放射衛生中心首席醫學(xué)官RobertL.BeckerJr.博士指出：“下一代測序可以為我們提供海量遺傳信息，從而使我們有可能以相對可承受的成本獲得成百上千種基因的相關(guān)數據。這一現狀正影響著(zhù)試驗設計，催生出了‘傘狀’設計，即運用多種遺傳標志物和數種藥物。”

    “目前研發(fā)診斷性標志物和藥物的模式是否具有可持續性？”Becker博士問(wèn)道：“下一代測序是不同的，因為它可以在單次檢測中查詢(xún)幾乎無(wú)限數量的分析物。”

    在本次會(huì )議上，來(lái)自美國和歐洲多位研究者描述和討論了最近設計的藥物治療臨床試驗，這些試驗采用了前瞻性的結構，以便從入組患者中采集廣泛的遺傳數據。

    MATCH（治療選擇的分子分析）就是一項這樣的試驗，預計將在2014年啟動(dòng)，計劃招募約1,000例在接受至少1種藥物初始治療后發(fā)生進(jìn)展的實(shí)體腫瘤患者。Kummar博士介紹，將使用定向突變或擴增以及全外顯子組測序，以期更好地為患者安排后續治療方案。

    Esteva博士表示：“這是一種新的癌癥治療臨床試驗的設計范式。展望未來(lái)，所有重要的藥物臨床試驗的設計都應當包括遺傳學(xué)分析。”

    不過(guò)，包括MATCH試驗在內的多項試驗都將需要進(jìn)行大范圍篩選，以找到足夠數量的合格患者。“每種突變的攜帶者都是一個(gè)小的子集，因此要想達到獲取治療相關(guān)信息所需的樣本量將必須借助社區的力量。從在學(xué)術(shù)中心對相對較少的患者開(kāi)展研究，發(fā)展到由社區腫瘤醫生治療大量患者，將是一個(gè)最大的挑戰。”

    將常規遺傳學(xué)分析融入臨床試驗和常規實(shí)踐中，還會(huì )帶來(lái)其他問(wèn)題。Carey博士指出：“腫瘤在治療過(guò)程中會(huì )發(fā)生變化，所以基線(xiàn)檢查發(fā)現的腫瘤和我們治療的腫瘤可能不是一個(gè)東西？”

    一旦腫瘤遺傳學(xué)分析成為常規，另一個(gè)挑戰將是，當研究者發(fā)現原本臨床后果不明的遺傳標志物可以被某種靶向藥物有效治療的時(shí)候，如何有效、準確地提醒醫生和患者。

    而且，在直接活檢樣本和從患者血液中采集的腫瘤細胞或腫瘤DNA中，我們尚不確定哪一種是遺傳學(xué)分析的更好對象。

    當下，關(guān)鍵是要使遺傳學(xué)分析成為每一項癌癥治療臨床試驗的常規組成部分。“我們需要對每一例患者進(jìn)行腫瘤分析，應當確定所有類(lèi)型癌癥的相關(guān)因素。”

    Becker博士、Carey博士、Esteva博士和kummar博士均報告稱(chēng)無(wú)相關(guān)利益沖突。