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　　于11月20日發(fā)表在《Genome Biology》上發(fā)布的研究成果，挪威奧斯陸大學(xué)等機構的研究人員對乳腺癌隊列入群進(jìn)行分析，揭示了DNA甲基化和拷貝數改變對microRNA表達的影響，從而為乳腺癌中miRNA失調背后的機制提供了新證據。

　　microRNA（miRNA）是一類(lèi)小的非編碼RNA分子，它通過(guò)控制mRNA穩定性和翻譯而在轉錄后水平上調控基因表達。之前的研究發(fā)現，miRNA在癌癥中往往異常表達。在乳腺癌中，miRNA表達的改變與雌激素受體（ER）信號通路、增殖和轉移相關(guān)聯(lián)。然而，miRNA表達異常的潛在機制還不太清楚，可能的原因有DNA拷貝數改變、突變、表觀(guān)遺傳改變等。

　　為了了解乳腺癌中拷貝數和甲基化對miRNA表達的影響，奧斯陸大學(xué)K.G. Jebsen乳腺癌研究中心的Vessela N Kristensen領(lǐng)導的研究小組整合了全基因組的DNA甲基化、拷貝數和miRNA表達，以鑒定miRNA失調背后的遺傳機制。

　　研究人員利用安捷倫的8x15k miRNA芯片，開(kāi)展了89個(gè)原發(fā)性乳腺癌樣本的miRNA表達譜分析。DNA甲基化分析使用的是Illumina的Infinium HumanMethylation450 BeadChip芯片，而DNA拷貝數分析則用的是Illumina Human-1 109k BeadChip SNP芯片。通過(guò)這一系列分析，他們鑒定出70個(gè)miRNA，其表達與拷貝數或甲基化的改變相關(guān)，或與兩者都相關(guān)。這些miRNA代表了5個(gè)miRNA家族。有趣的是，這些家族的成員編碼在不同的染色體上，在甲基化不足或甲基化過(guò)度時(shí)互補改變。

　　在隨后的驗證研究中，研究人員分析了另123名乳腺癌患者的miRNA表達和拷貝數數據。他們發(fā)現，在這70個(gè)miRNA中，41個(gè)的表達變化模式經(jīng)過(guò)確認。之后，研究人員在三個(gè)乳腺癌細胞系中開(kāi)展了體外功能實(shí)驗，用miRNA模擬物來(lái)評估其功能意義。他們發(fā)現了4個(gè)miRNA（miR-21-3p、miR-148b-3p、miR-151a-5p和let-7e-3p），其中let-7e-3p在腫瘤中與甲基化不足相關(guān)，它誘導凋亡并降低細胞活力，而let-7e-3p低表達與預后不良有關(guān)。其他三個(gè)miRNA的過(guò)表達與拷貝數增加相關(guān)，會(huì )增加乳腺癌細胞系的增殖。此外，miR-151a-5p提高了磷酸化AKT蛋白的水平。

　　這項研究加深了人們對甲基化和拷貝數改變如何影響miRNA表達的了解。而miRNA家族成員的冗余編碼增添了復雜性，在研究miRNA功能時(shí)應當考慮。作者認為，他們的數據為乳腺癌中miRNA失調背后的機制提供了新證據。