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    研究背景：

 
    房顫在老年人中常見(jiàn)，為持續性快速心律失常，發(fā)生率隨年齡增長(cháng)而增加，房顫還會(huì )增加患者血栓栓塞的風(fēng)險。房顫患者與非房顫患者比較，腦卒中發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍，缺血性腦卒中是病死率增加的主要原因，而房顫是發(fā)生缺血性腦卒中的***危險因素。老年的凝血系統具有其特殊性，其纖維蛋白原（FIB）含量、組織型纖溶酶原激活物增加以及纖溶酶原激活物抑制劑復合物的增加都導致其高凝狀態(tài)，并且增加卒中發(fā)生率。

    盡管流行的循證醫學(xué)已證實(shí)在存在血栓栓塞危險因素的房顫患者中，應用華法林進(jìn)行抗凝治療可明確改善房顫患者預后，然而歐美房顫患者華法林服用率卻僅為30%——60%,而國內只為1%-3%,且多數未系統監測INR,造成很多嚴重的并發(fā)癥。華法林的不足也許限制其臨床應用的主要原因，出血并發(fā)癥高是其最主要的因素，而研究表明高齡不僅是房顫卒中的危險因素，同時(shí)也是出血的***危險因素。所以臨床上急需開(kāi)發(fā)出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝藥物。

    2013年11月19日，德克薩斯州達拉斯AHA2013年會(huì )消息，來(lái)自美國波士頓布里格姆婦女醫院RobertP.Giugliano博士的團隊報告了他們的研究，該研究為一項大規模，國際性，多中心的臨床試驗，研究結果表明依度沙班與華法林對于房顫患者的卒中預防效果相當，安全性更高，能顯著(zhù)改善患者的出血風(fēng)險和心血管相關(guān)死亡事件。

    依度沙班之前因處于III期臨床試驗，在美國或歐洲尚未批準使用，包括2個(gè)全球性III期臨床試驗，分別為Hokusal—VTE及ENGAGEAF—TIMI48（新一代Xa因子抑制劑在房顫患者中的抗凝作用—心肌梗死溶栓試驗48），前者是涉及全球38個(gè)涉及全球38個(gè)國家和地區439個(gè)臨床試驗點(diǎn)的8292例癥狀性深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）患者中開(kāi)展，主要評價(jià)依度沙班相對于華法林的療效和安全性，其結果已在今年9月份的歐洲心臟學(xué)會(huì )（ESC2013）年會(huì )公布了；后者為在46個(gè)國家1400所醫院招募了超過(guò)21000名房顫患者，進(jìn)行的一項對于房顫患者卒中使用依度沙班和華法林預防的有效性和安全性的評估。

    依度沙班是一種更有針對性，更簡(jiǎn)單來(lái)防止血凝塊的形成的藥物，其口服生物利用度高，是一種可逆的Xa因子抑制劑，Xa因子位于內源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子向IIa因子轉化，由于凝血過(guò)程存在生物信號的放大，一個(gè)Xa因子抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果，因此，Xa因子抑制劑比凝血酶抑制劑更為有效。利伐沙班是首個(gè)口服的Xa因子直接抑制劑，可選擇性抑制Xa因子，阻斷凝血酶生成的放大效應，能更加高效、安全的抑制血栓形成，依度沙班最早于2011年4月22日獲準在日本上市，適應癥為接受全膝關(guān)節置換術(shù)（TKA）、全髖關(guān)節置換術(shù)（THA）、髖關(guān)節骨折手術(shù)（HFS）患者并發(fā)靜脈血栓栓塞（VTE），商品名為L(cháng)ixiana@.推薦劑量為成人每天一次口服30mg.2012年歐洲心臟學(xué)會(huì )房顫指南更新，進(jìn)一步肯定了利伐沙班在預防房顫腦卒中的應用價(jià)值。

    目前對于預防房顫患者的卒中最經(jīng)典的藥物莫過(guò)于華法林，華法林是一種維生素K拮抗劑，抑制維生素K肝內由環(huán)氧化物向氫醌型轉化，使維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅴ及抗凝蛋白C的合成，通過(guò)拮抗維生素K的作用通過(guò)拮抗維生素K的作用，阻斷了凝血因子的羧化過(guò)程，從而發(fā)揮了抗凝作用。但其存在很多弊端，治療窗口窄，停藥率高、患者用藥依從性差，劑量反應的個(gè)體差異大，需要頻繁血檢監測INR,如果抗凝不足卒中的風(fēng)險增加，如過(guò)度，又會(huì )使出血風(fēng)險增加，并且還容易受多種藥物和食物的影響，從而導致臨床上即使正確劑量也會(huì )出血現象，其半衰期長(cháng)，起效還慢，出血風(fēng)險也隨年齡的增加而增大。

    針對這種情況，來(lái)自來(lái)自美國波士頓布里格姆婦女醫院RobertP.Giugliano博士等人進(jìn)行了一項研究，其目的是評估房顫患者卒中使用依度沙班和華法林預防的有效性和安全性，研究結果表明，對于房顫患者的卒中預防，依度沙班和華法林效果相當，但依度沙班的安全性更高，能顯著(zhù)改善患者的出血風(fēng)險和心血管相關(guān)死亡事件。

    參與實(shí)驗的21000名房顫患者被隨機每天接受高劑量（60mg）的依度沙班，低劑量（30mg）的依度沙班或華法林。在試驗期間，一些被隨機分配接受高劑量和低劑量依度沙班的患者由于其腎功能、體重或服用了其他藥物其設計的劑量減少了。一些患者初始劑量為60mg,最后降至30mg;一些患者初始劑量為30mg最后變?yōu)榱?5mg.

    研究結果顯示與華法林相比，在接受高劑量依度沙班患者組中，大出血事件減少20%;在接受低劑量依度沙班患者組中，大出血事件減少53%.與華法林相比，在接受高劑量依度沙班患者組中，能減少14%的心血管疾病相關(guān)死亡事件；在接受低劑量依度沙班患者組中，能減少15%的心血管疾病相關(guān)死亡事件。

    研究結論表明，依度沙班在預防卒中方面與華法林相當，還能顯著(zhù)減少患者出血風(fēng)險和心血管相關(guān)死亡事件。

    雖然研究結果表明依度沙班優(yōu)于華法林，但作為一種新型口服抗凝藥物，目前還未建立常規的監測方法，現在還無(wú)診斷新型口服抗凝藥物特異的拮抗劑，難以評估和逆轉，對于其用藥應當謹慎，防止用藥過(guò)度導致嚴重的出血事件的發(fā)生。對于75歲以上高齡患者、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及其他出血高危患者一定需小心，并加強監測。依杜沙班是口服抗凝血新藥市場(chǎng)上的后來(lái)者，是由日本第一三共株式會(huì )社開(kāi)發(fā)的服一次并且起效迅速的新型因子X(jué)a抑制劑，它將會(huì )與強生的利伐沙班（rivaroxaban）、輝瑞與百時(shí)美施貴寶的阿哌沙班（Apixaban）及勃林格殷格翰的達比加群酯（Dabigatran）進(jìn)行競爭抗凝血藥市場(chǎng)。