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    這篇文章介紹的工作是利用人體的胚胎干細胞培育出了半組織化的神經(jīng)組織節，而且其中還含有多個(gè)人類(lèi)大腦關(guān)鍵部位的雛形，比如海馬區（hippo campus）和額前皮質(zhì)區（prefrontal cortex）等。這一團細胞比蘋(píng)果核大不了多少，我們就叫它類(lèi)腦組織（cerebral organoids）吧。在本周出版的《自然》（Nature）雜志上刊登了一篇文章，雖然文章的作者很謹慎地使用了“類(lèi)腦組織”這樣一個(gè)比較含蓄的詞，但還是無(wú)法平復廣大從事神經(jīng)科學(xué)研究的科研人員看到這篇文章之后激動(dòng)的心情。德國馬克斯普朗克分子細胞生物學(xué)及遺傳學(xué)研究所（Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics in Dresden, Germany）的神經(jīng)科學(xué)家Wieland Huttner并沒(méi)有參與這篇論文的工作，他評價(jià)說(shuō)：“我覺(jué)得這項工作太神奇了。

    雖然他們得到的并不是一個(gè)真正的人腦組織，但是他們的這個(gè)類(lèi)腦組織還是成功地復制出了很多人類(lèi)大腦的結構和特征，這讓我大吃了一驚。”這篇文章的作者是奧地利維也納的發(fā)育遺傳學(xué)家Madeline Lancaster等人，她們不僅構建了這個(gè)類(lèi)腦組織，還用這個(gè)組織研究了遺傳性腦疾病的發(fā)育異常機制。在Lancaster實(shí)驗室的培養皿里，胚胎干細胞可以分化出各種組織細胞，比如跳動(dòng)的心肌細胞、神經(jīng)元細胞、甚至還有毛發(fā)細胞核牙齒等。科學(xué)家們希望充分利用胚胎干細胞的這種全能分化潛力，得到各種組織，供我們研究或者臨床治療所用。據德國慕尼黑路德維希大學(xué)（Ludwig Maximilian University of Munich in Germany）專(zhuān)門(mén)研究神經(jīng)發(fā)育的Magdalena G?tz介紹，科學(xué)家們早就知道胚胎干細胞一定能夠分化出神經(jīng)組織，科研人員們也在實(shí)驗室里用胚胎干細胞培育出了各種各樣的神經(jīng)細胞。不過(guò)這一次報道的這種類(lèi)腦組織還是讓大家頗為興奮，因為在這個(gè)類(lèi)腦組織里出現了類(lèi)似于真正大腦里的神經(jīng)細胞組織結構，這可謂是一大突破。

   Lancaster是Knoblich的一名博士后，她主要的研究工作就是培養尚處于發(fā)育初期的神經(jīng)組織，以便更好地了解正在發(fā)育中的神經(jīng)細胞在什么時(shí)候、如何從增殖狀態(tài)轉換到分化狀態(tài)，分化出整個(gè)大腦組織的。Lancaster的工作是在奧地利科學(xué)院維也納分子生物技術(shù)研究所（Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science in Vienna）的發(fā)育遺傳學(xué)家Jürgen Knoblich的實(shí)驗室里完成的。這項工作充分利用了Knoblich所謂的“人體發(fā)育細胞的強大自我組織能力”。按照該理論，只要我們給細胞提供足夠的營(yíng)養，它們就能自己搞定一切。該工作也借鑒了日本神戶(hù)RIKEN發(fā)育生物學(xué)中心（RIKEN Center for Developmental Biology in Kobe, Japan）的Yoshiki Sasai等人前期的工作成果。Sasai等人在2008年曾經(jīng)報道過(guò)，體外培養的小鼠和人體的胚胎細胞會(huì )自發(fā)形成細胞層，這些細胞層與真正動(dòng)物大腦里的皮層結構非常相似。

    Lancaster先借助Sasai等人開(kāi)發(fā)的技術(shù)，讓正在分裂的胚胎干細胞朝著(zhù)神經(jīng)組織的方向定向發(fā)育，但是據她自己介紹，她也對另外一個(gè)科研小組采用的基質(zhì)膠（Matrigel）液滴培養法很感興趣，因為細胞在這種凝膠狀的蛋白基質(zhì)中可以立體式地生長(cháng)。于是Lancaster將一大團胚胎干細胞分化而來(lái)的神經(jīng)細胞包埋進(jìn)了基質(zhì)凝膠當中。不出所料，細胞在凝膠中越長(cháng)越大，而且在沒(méi)有任何外源誘導刺激的情況下也逐漸發(fā)育出了更加復雜的結構。為了能夠讓內層的細胞也有比較充分的氧氣和養料供應，Lancaster將培養皿放到了搖床上，用緩慢震蕩的方式解決了這個(gè)問(wèn)題。幾個(gè)星期之后，Lancaster等人就注意到在某些細胞團處出現了顏色比較深的色素斑。經(jīng)過(guò)仔細觀(guān)察發(fā)現，這就是眼組織的雛形，這也就意味著(zhù)今后可能會(huì )形成更加復雜的神經(jīng)結構。

    Lancaster在實(shí)驗室的例會(huì )上匯報了這一工作進(jìn)展，Knoblich聽(tīng)到這個(gè)消息之后興奮極了，當晚甚至都失眠了。之后實(shí)驗室的其他人員也對該類(lèi)腦組織進(jìn)行了仔細的觀(guān)察，結果又發(fā)現了類(lèi)似于脈絡(luò )叢（choroid plexus）、大腦皮質(zhì)（cerebral cortex）和視網(wǎng)膜組織（retinal tissue）樣的結構。染色之后進(jìn)一步發(fā)現，經(jīng)過(guò)了16天的發(fā)育，該類(lèi)腦組織已經(jīng)形成了所謂的前腦（forebrain）、中腦（midbrain）和后腦（hindbrain）等結構。他們還發(fā)現了很多大腦特化區域專(zhuān)有的分子標志物，其中就包括人腦特有的外室管膜下區（outer subventricular zone, OSVZ）。用小鼠胚胎干細胞培育出的類(lèi)腦組織里就沒(méi)有OSVZ區。不過(guò)類(lèi)腦組織和真正腦組織的相似之處也就這么多了。由于在類(lèi)腦組織里沒(méi)有發(fā)育出血管，所以組織內部的細胞不久之后就死亡了。因為這種限制，經(jīng)過(guò)2至3個(gè)月的生長(cháng)，類(lèi)腦組織最多只能夠長(cháng)到直徑3mm左右的大小。據Lancaster介紹，到了4個(gè)月的時(shí)候，類(lèi)腦組織就再也不能分化出更多種類(lèi)的細胞了。

    但是該組織在震蕩培養皿中可以繼續生存下去，其中時(shí)間最長(cháng)的一個(gè)類(lèi)腦組織已經(jīng)在實(shí)驗室里養了快一年的時(shí)間。這個(gè)類(lèi)腦組織給人類(lèi)大腦疾病研究工作帶來(lái)了一絲曙光，因為之前一直都難以用小鼠或者其它動(dòng)物作為模型來(lái)研究這類(lèi)疾病。比如科學(xué)家們就可以用這種類(lèi)腦組織來(lái)研究小頭畸形（microcephaly），這是一種神經(jīng)發(fā)育異常疾病，患者的頭顱和腦組織體積都比正常人要小。而且也不需要用胚胎干細胞，只需要取一點(diǎn)患者的體細胞，然后將其重編程為誘導多潛能干細胞（induced plu**otent stem cell, iPS），然后再培育出類(lèi)腦組織就可以了。用小鼠很難構建出理想的小頭畸形動(dòng)物模型，因為小鼠小頭畸形的程度非常輕。相比之下，用患者iPS細胞培育出的類(lèi)腦組織就要明顯小好幾圈，Knoblich的課題組已經(jīng)發(fā)現了一條導致小頭畸形的線(xiàn)索。

    Lancaster和Knoblich還注意到，每一個(gè)類(lèi)腦組織的發(fā)育過(guò)程都不一樣，所以在組織的構成和結構方面也是千差萬(wàn)別，所以很難開(kāi)展對照實(shí)驗。所 以他們也正在努力研究如何培育出更加一致的類(lèi)腦組織，同時(shí)也希望能夠在其中加入血管系統，以便讓類(lèi)腦組織長(cháng)得更大，發(fā)育得更加成熟、完全。這是因為有一些前體細胞（precursor cell）的成熟時(shí)間提前，所以導致腦組織生長(cháng)提前終止。不過(guò)這種類(lèi)腦組織可能不太適合用于對自閉癥或精神分裂癥等比較復雜的神經(jīng)系統發(fā)育異常疾病進(jìn)行研究的科研工作，因為這些疾病牽涉的細胞成熟度更高，涉及到的細胞之間的聯(lián)系程度也更加復雜。他們也希望能有更多的人加入到這個(gè)工作當中，讓這項技術(shù)更加完善。G?tz等人就對此頗感興趣，他們說(shuō)道：“對于研究大腦皮質(zhì)而言，這種類(lèi)腦組織是迄今為止最好的實(shí)驗材料了。時(shí)間會(huì )證明這種類(lèi)腦組織的價(jià)值。”