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 　　細菌與人類(lèi)疾病有著(zhù)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，具體到癌癥，最臭名昭著(zhù)的是幽門(mén)螺桿菌。

　　研究者們將李斯特氏菌和元素錸這兩種風(fēng)馬牛不相及的力量聯(lián)合起來(lái)，借助前者兼性厭氧的特性與后者的放射性，開(kāi)辟了一條對付轉移性胰腺癌的“蹊徑”。

　　細菌，一種原核生物，它們的苗條體態(tài)遠在人們的目力所及范圍之外。不過(guò)，米飯的餿味以及浴室墻壁上的滑膩感又在不時(shí)地昭顯著(zhù)它們的存在。腫瘤是由一群與人體細胞同文同種的真核細胞所組成，這些“叛逆者”憑借基因突變所賦予的強大能力，在人體內叫囂，給患者造成莫大的痛苦。那么，如果這兩種在進(jìn)化樹(shù)上幾無(wú)交集的細胞展開(kāi)暗戰，又是怎樣一番情形？

　　以毒攻毒

　　不久前，《美國國家科學(xué)院院刊》報道了阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫學(xué)院微生物與免疫學(xué)系研究者 Claudia Gravekamp 等人的研究成果。研究者們將單核細胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes，以下簡(jiǎn)稱(chēng)李氏菌）和元素錸這兩種風(fēng)馬牛不相及的力量聯(lián)合起來(lái)，借助前者兼性厭氧的特性與后者的放射性，開(kāi)辟了一條對付轉移性胰腺癌的“蹊徑”。

　　在人體內，胰腺是僅次于肝臟的第二大消化腺，這里每天會(huì )分泌約1000毫升消化液，其中的各種酶類(lèi)對于食物的分解和吸收必不可少。不過(guò)，胰腺細胞如果發(fā)生癌變，相當兇險。大部分胰腺癌患者在察覺(jué)到病情時(shí)往往已進(jìn)入到晚期，“狡兔”一般的癌細胞此時(shí)早在機體其他部位建立了巢穴。正因如此，依靠目前的治療手段對付胰腺癌難以有滿(mǎn)意的療效，僅有不到4%的患者能活過(guò)5年，這也成就了其“腫瘤之王”的惡名。根據目前的流行病學(xué)統計，在腫瘤殺手排行榜上，胰腺癌的發(fā)病率雖然擠不進(jìn)前十的榜單，但致死的人數卻高居不下。

　　在 Gravekamp 博士的研究中扮演重要角色的李氏菌雖然名稱(chēng)拗口，但在自然界中隨處可見(jiàn)，人類(lèi)的各種食物中也有廣泛的分布，有些種類(lèi)的李氏菌還會(huì )引發(fā)嚴重的食物中毒。不過(guò)這項研究使用的李氏菌并非野生型菌株，而是經(jīng)過(guò)基因工程改造后得到的減毒株。正常情況下，感染這種減毒菌株只會(huì )引發(fā)一些流感樣的癥狀，很快就會(huì )被機體免疫系統消滅。

　　此外，李氏菌還是一種典型的胞內寄生菌，而且它的寄主譜相當廣泛，吞噬細胞、上皮細胞、干細胞甚至神經(jīng)細胞都能成為它的“居所”，一些腫瘤細胞也能為其所用。腫瘤組織內部及周邊存在缺氧及免疫系統警惕性偏低的特征，這樣的微環(huán)境為李氏菌尋找并定植在這里營(yíng)造了得天獨厚的優(yōu)勢。Gravekamp 博士在先前的研究中觀(guān)察到，在荷瘤小鼠尾靜脈中注入一定數量的李氏菌后，數天之內其他部位的細菌就會(huì )被動(dòng)物自身的免疫系統清除殆盡，而在腫瘤組織附近和內部卻依然存在。基于這些特點(diǎn)，Gravekampp 博士認為，如果要組裝一臺針對腫瘤的大殺器，李氏菌完全可以承擔“制導”的重任。

　　接下來(lái)，研究小組面臨的任務(wù)是“彈藥”的選擇。起初，列入備選對象的是腫瘤化療藥物，但考慮到單一藥物的殺滅對象不夠廣以及可能存在的耐藥風(fēng)險，在核醫學(xué)家的建議下，放射性元素錸成為最佳候選，這種在元素周期表中排名 186 位的金屬通常用于常規放療。Gravekampp 博士與其同事借由一種單克隆抗體，將錸與李氏菌連接到了一起。自此細菌暗戰腫瘤的“神器”便構造而成。

　　根據之前的方案，研究者將一定濃度且連接有放射性錸的李氏菌經(jīng)由罹患轉移性胰腺癌的試驗小鼠的尾靜脈注入到其體內。短短十幾天，小鼠體內的腫瘤細胞就減少了九成之多，相對于胰腺癌原發(fā)灶，放射性李氏菌對轉移灶的殺傷效果要更好，而胰腺癌造成患者死亡的主要原因正是遠端轉移。

　　早前，研究者擔心錸的放射性對正常組織產(chǎn)生傷害，令人意外的是，這種不良作用并沒(méi)有出現。雖然觀(guān)察到在小鼠的肝臟和腎臟等代謝器官存在較多的錸，但是憑借機體的自我損傷修復能力，這類(lèi)強度水平并不會(huì )造成太多傷害。

　　李斯特氏菌穿過(guò)小鼠小腸段腸道屏障的光學(xué)顯微照片。在試驗中，只有細菌與腫瘤細胞相遇后，才會(huì )發(fā)出熒光。通過(guò)這一方法，人們通過(guò)活體小鼠實(shí)時(shí)觀(guān)察到細菌在腫瘤組織中的分布。圖中細菌出現在紅色標記處。

　　Coley 毒素

　　眾所周知，細菌與人類(lèi)疾病有著(zhù)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。具體到癌癥，最為臭名昭著(zhù)的是幽門(mén)螺桿菌。1994 年，世界衛生組織國際癌癥研究機構將其列為胃癌的類(lèi)致癌因子。澳大利亞科學(xué)家愛(ài)學(xué)者巴里……馬歇爾和羅賓……沃倫，因為發(fā)現并證明幽門(mén)螺桿菌感染胃部會(huì )導致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍而榮獲2005年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。不過(guò)，有時(shí)候特定細菌的某些特性也能給腫瘤的治療帶來(lái)意外的好處，而科學(xué)家們在這一領(lǐng)域的探索已有一百多年的歷程。

　　1890 年，William B.Coley 作為一名骨科醫生在紐約紀念醫院已經(jīng)小有名氣，曾被譽(yù)為“外科明日之星”。一天，他接診了一位罹患惡性肉瘤的 17 歲少女，后者右手長(cháng)有一個(gè)生長(cháng)迅速并帶來(lái)很強痛感的腫瘤。當時(shí)醫學(xué)界對這種情況并沒(méi)有太多好的選擇，唯有截肢。不過(guò)這并沒(méi)有挽回患者的生命，3 個(gè)月后，她很快因為腫瘤細胞的轉移而去世。這一病例對 Coley 打擊很大，他開(kāi)始暗下決心，希望能找到一種更加有效治療癌癥的方法。

　　不久后，他發(fā)現一例惡性肉瘤被神奇治愈的病例。這一次，肉瘤侵襲的部位是患者的臉部。腫瘤經(jīng)過(guò)數次手術(shù)切除，但均未好轉，而且屢次復發(fā)。由于當時(shí)無(wú)菌手術(shù)理念尚未深入人心，這位倒霉患者的手術(shù)創(chuàng )面還感染了化膿性的鏈球菌，而抗生素的發(fā)現尚待數十年后。這位患者只有依靠自身的免疫系統來(lái)度過(guò)險境。

　　根據當時(shí)的病歷記錄，患者歷經(jīng)數次高燒，但每次高燒后，臉部的腫瘤都會(huì )小一些，最后腫瘤竟然完全消失。

　　在這一病例的基礎上，Coley 醫生開(kāi)始了大膽的嘗試——向腫瘤內部注射鏈球菌。第一例就獲得了令人興奮的成功：一位長(cháng)期臥床、機體發(fā)生多處轉移的惡性肉瘤患者被完全治愈，直至 26 年后死于心臟病。這一病例轟動(dòng)了當時(shí)的醫療界，人們將 Coley 制備的鏈球菌稱(chēng)為Coley毒素。然而，遺憾的是在接下來(lái)的試驗性嘗試中，由于缺乏對這一療法機理的認識，鏈球菌的劑量難以把握，導致療效參差不齊，甚至還有兩位患者死于細菌感染。

　　Coley 醫生發(fā)明的這種療法雖然起步跌跌撞撞，但卻開(kāi)創(chuàng )了腫瘤免疫治療的先河。細菌的抗腫瘤活性也為人們所認識，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

　　更上層樓

　　隨著(zhù)科學(xué)的進(jìn)步，人們找到越來(lái)越多腫瘤的弱點(diǎn)，發(fā)現了越來(lái)越多細菌的神奇之處，利用細菌來(lái)對抗腫瘤，也有了更多的手段。

　　腫瘤內異常的血管網(wǎng)絡(luò )是細菌能夠靶向定植于此的主要原因。和正常細胞的生長(cháng)都受到精細調控不同，腫瘤細胞會(huì )利用一切資源來(lái)繁殖擴張，這期間需要刺激新生血管的形成，以源源不斷地運送氧氣和養料。這些血管分布極度混亂，如果將其比作公路的話(huà)，有些就像斷頭路一樣存在盲端，有些如同在修下水道一般沒(méi)有完整的血管內皮。這類(lèi)運輸能力很差的血管會(huì )導致氧氣濃度較低，從而恰好為厭氧或兼性厭氧菌的生長(cháng)營(yíng)造適合的環(huán)境，而且因缺氧而壞死的組織還會(huì )為細菌的生長(cháng)提供豐富的養料。

　　此外，在科學(xué)家對腫瘤特征的研究過(guò)程中，他們發(fā)現，腫瘤為了避免對人體免疫系統對其發(fā)動(dòng)攻擊，通常會(huì )分泌一些細胞因子，麻痹其周邊的免疫系統，使之降低警惕性。

　　在此基礎之上，科學(xué)家挖掘出了細菌的種種不凡的功能。比如有些細菌可以生長(cháng)在腫瘤細胞內部，并且能引發(fā)機體的免疫反應從而對腫瘤起到殺傷作用，就像上文提到鏈球菌一樣，科學(xué)家就讓其直接扮演“炮彈”的角色。預防結核病的卡介苗也是一種很強有力的“炮彈”，它的主要成分是牛型結核桿菌的減毒菌株，研究發(fā)現，卡介苗除了能幫助接種者預防肺結核之外，還可作為免疫調節劑，激活或強化免疫細胞，從而發(fā)揮抑制或殺滅癌變細胞的作用。

　　還有一些細菌對腫瘤有親嗜性，科學(xué)家就讓其扮演精確“制導”載體。除了李氏菌之外，有研究者還發(fā)現，將傷寒沙門(mén)氏菌經(jīng)靜脈通路注入到荷瘤小鼠中后，很快就觀(guān)察到少量細菌附著(zhù)在腫瘤的血管處，注射后一個(gè)星期，腫瘤組織中的細菌數量是正常組織的一萬(wàn)倍。

　　1960 年代，美國總統尼克松曾表示，在他任上要完成兩件大事，一是登上月球，二是攻克腫瘤。時(shí)至今日，登月照片已染上歲月的斑黃，但征服腫瘤之途依然困難重重。