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在姑息治療方面對于無(wú)法切除的大塊腫瘤的管理一直是一個(gè)難題。晚期癌癥患者由于腫瘤造成的器官壓迫和浸潤，因此承受著(zhù)巨大的痛苦。患者通常身體比較虛弱，因此治療策略應盡可能保守，主要以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量以及避免過(guò)度毒性為主_[1]。

考慮到全身治療聯(lián)合常規放療在巨大腫瘤患者中的效果不佳，體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是一種可以嘗試的新選擇。然而，SBRT通常在1-5次分割中給予高劑量，僅用于較小的病變（最大直徑 5 厘米），以避免嚴重毒性反應_[2]。標準的姑息性照射采用低劑量即 20 Gy/5 次分割或 30 Gy/10 次分割，無(wú)法對大腫瘤實(shí)現令人滿(mǎn)意的控制。在此背景下，晶格放射治療(Lattice radiation therapy，LRT）可能是一種很有前景的策略，通過(guò)給予極高劑量的輻射來(lái)提高療效，同時(shí)不會(huì )增加危及器官（organs at risk，OAR）的毒性。

LRT 是一種空間分割放射治療（SFRT）技術(shù)，其基于在靶區形成非均勻劑量分布同時(shí)保護危及器官_[3]。它由二維網(wǎng)格治療的三維體積配置構成，基于在靶區病灶內部創(chuàng )建的三維陣列。該陣列存在高劑量區域，稱(chēng)為“峰”劑量，其間由周邊低劑量區域即“谷”劑量隔開(kāi)_[4,5]。該技術(shù)能夠給予腫瘤消融劑量，增加了腫瘤縮小的概率，并帶來(lái)持久的療效。此外，治療腫瘤體積內產(chǎn)生的不均勻劑量梯度可能改善免疫系統對未受照射部位腫瘤細胞的應答_[6,7]。下文我們展示了1例LRT治療不可切除肺肉瘤樣癌案例，并對其進(jìn)行了討論。

病例報告

患者男，69歲，2023 年 5 月因骶骨疼痛和呼吸困難入院。入院后行胸部CT檢查發(fā)現骶髂關(guān)節3.8 cm×3.8 cm腫物以及肺部大腫塊，直徑11 cm×12 cm，該腫塊環(huán)繞并明顯壓迫左主支氣管，雙側肺門(mén)和縱隔多處腫大淋巴結，見(jiàn)圖1。后行支氣管內超聲引導下經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）獲取病理組織用于細胞學(xué)、免疫組化和腫瘤比例評分（TPS）檢測。病理結果為肺肉瘤樣癌，免疫組化結果：CK-Pan(+),EMA(+),TTF-1(-),NapsinA(-),P40(-),Bcl-2(-),CD34 (-) , WT1(-), CK5/6(-),Calretinin(-),MC(-),CK19 (+).PD-L1 TPS＞50%。腫瘤分期為cT4N3M1c，IV 期。

為了緩解骶骨疼痛，骶骨接受姑息性放療，劑量為20Gy/5次，止痛效果良好且病灶穩定。2023年5月-10月完成6個(gè)周期的卡鉑+紫杉醇化療。2023年12月復查胸部CT發(fā)現原發(fā)灶和縱隔淋巴結進(jìn)展(PD)，二線(xiàn)治療方案改用納武利尤單抗免疫治療，2024年1月-3月完成6個(gè)周期免疫治療，2024年4月復查胸部CT發(fā)現疾病再次進(jìn)展（PD），見(jiàn)圖2。

病人開(kāi)始三線(xiàn)治療，2024年4月-9月完成6周期吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療。后患者出現呼吸困難加重，ECOG 2 分，于2024 年 9 月復查胸部CT，顯示肺部腫瘤直徑19 cm×16 cm，疾病進(jìn)一步進(jìn)展（PD）。

考慮到腫瘤巨大，經(jīng)MDT討論后采用LRT而非標準姑息性放療，并經(jīng)過(guò)患者同意。2024年9月10日至20日，患者接受了LRT治療，在腫瘤內部頂點(diǎn)劑量給予55Gy/5次，病灶周邊劑量為20Gy/5次。

患者定位時(shí)，使用體膜固定，大孔徑CT掃描，層厚3mm。從定位CT采集到首次治療的時(shí)間間隔為3天。在放療計劃制定方面，我們使用Eclipse 15.6版計劃系統（TPS）以及 AAA 算法。能量選用6MV無(wú)均整濾過(guò)器的X射線(xiàn)，適形調強放療技術(shù)（IMRT）進(jìn)行計劃設計，共應用13個(gè)射野，應用Varian直線(xiàn)加速器IX進(jìn)行圖像引導（IGRT）照射，1次/日，共5次。每天通過(guò)錐形束CT對患者的擺位進(jìn)行驗證。患者在治療床上的平均時(shí)間為 20 分鐘。

參照Lattice框架，在軸向平面內頂點(diǎn)間距為3cm，正交軸上頂點(diǎn)中心到中心的距離為6cm（邊到邊距離為4.5cm），沿對角線(xiàn)軸的距離為 3√2 cm（空間距離）。我們參考了S.Luis 的經(jīng)驗，并按照 LITE SABR M1 試驗中的方式放置頂點(diǎn)_[8]。GTV是指影像學(xué)可見(jiàn)腫瘤及轉移淋巴結。在創(chuàng )建晶格框架時(shí)，頂點(diǎn)必須距離任何危及器官（OARs）至少1.5厘米。我們在腫瘤內生成17個(gè)頂點(diǎn)（頂點(diǎn)直徑=1.5 厘米），總體積為 26.5 cc。考慮到器官運動(dòng)或擺位誤差導致患者的位置變化，在GTV外側各向外擴8mm生成計劃靶區（PTV）。處方劑量給予95% PTV劑量20Gy/5次，同時(shí)17個(gè)頂點(diǎn)劑量同步增強，在頂點(diǎn)區域實(shí)現55Gy/5次高劑量，見(jiàn)圖3，危及器官受量如下，雙肺：V5=77.6%、V10=18.7%、V20=1.3%、Dmean =9.1 Gy；心臟：V5= 99.8%、 V10=77.9%、V20 =12.6%、Dmean=14 Gy；脊髓：Dmax =16.9 Gy；食管：Dmean=10.6 Gy; Dmax=24.9 Gy。

LRT治療期間未使用化療藥物，期間患者出現1級乏力和1級食管炎，經(jīng)對癥治療后緩解。LRT結束后，四線(xiàn)治療給與長(cháng)春瑞濱單藥化療。

LRT治療后前1個(gè)月，每周進(jìn)行評估1次，后2個(gè)月每月接受一次評估，未報告有不良反應。2025年1月在LRT治療后3個(gè)月時(shí)復查胸部 CT 顯示原發(fā)灶（直徑 8 厘米×4 厘米）和縱隔淋巴結出現了顯著(zhù)縮小，見(jiàn)圖4。患者ECOG 評分1分，日常生活有了顯著(zhù)改善。截至 2025年4月15日的最后一次隨訪(fǎng)，ECOG1分，LRT治療6 個(gè)月后復查胸部CT證實(shí)疾病穩定，肺部病灶的緩解狀態(tài)得以持續。患者仍在繼續使用長(cháng)春瑞濱治療。

討論

體積較大的腫瘤往往具有異常的血管，內部存在壞死和缺氧區域。化療藥物無(wú)法在腫瘤內部達到足夠的血藥濃度，因而會(huì )大大降低化療的效果。此外，這種大塊腫瘤具有典型的免疫抑制微環(huán)境，降低機體的免疫系統活性，從而削弱免疫治療的療效_[9，10]。盡管姑息性放療是一種比較合適的選擇，但面對體積較大的腫瘤，由于其大小及乏氧環(huán)境進(jìn)而對放療產(chǎn)生抵抗性。而且使用標準姑息放療方案在不造成無(wú)法接受的毒性風(fēng)險情況下難以達到有效的高劑量。這種以提高患者生活質(zhì)量及控制癥狀為目的姑息治療效果有限_[11]。LRT能夠在腫瘤內部給予高劑量同時(shí)在腫瘤周邊保持較低劑量，并有可能在可接受的毒性范圍內實(shí)現腫瘤緩解。

有關(guān)LRT的研究介紹

盡管LRT具有治療潛力，但目前關(guān)于治療計劃和患者預后的相關(guān)數據較少。此外，許多現有病例多采用的是混合或非單純純LRT方法_[12,13]。例如，Amendola 等人報道了一組關(guān)于非小細胞肺癌（NSCLC）的 LRT治療病例，腫瘤體積縮小約 40%。然而，他們采用的是混合方法，首次LRT治療（頂點(diǎn) 18 Gy，周邊 3 Gy）之后進(jìn)行了常規放療（25/33 次，每次1.8-2 Gy）_[12]。在另一組 IIIB - IVA 期巨大宮頸癌病例中也采用了類(lèi)似的混合 LRT方法，患者先接受了LTR（頂點(diǎn) 24 Gy，周邊9 Gy，分 3 次），隨后進(jìn)行了常規放療（39.60 - 45.00 Gy，每次1.8 Gy）_[13]。人們比較擔心在進(jìn)行適當的LRT治療時(shí)（即多分次）可能會(huì )導致放療劑量過(guò)高,這可能是LRT臨床文獻匱乏的一個(gè)原因。然而，值得注意的是，最近發(fā)表的“LITE SABR M1 一期試驗”[8]首次證實(shí)了LRT的安全性。在本研究中，20 例有巨大病灶的腫瘤患者接受了LRT治療，頂點(diǎn)劑量為 66.70 Gy，病灶周邊劑量為 20 Gy，分 5 次給予（每次分別為 13.34 Gy 和 4 Gy）。

本案例應用LRT效果顯著(zhù)及背后機制

為了安全起見(jiàn)，該病例我們謹慎地將頂點(diǎn)劑量限制在55Gy（每次11Gy），周邊劑量限制在20 Gy（每次4Gy）。該腫瘤除了發(fā)生顯著(zhù)的縮小外，病人還有較好的生活質(zhì)量的改善。LRT除了能夠克服腫瘤細胞放射性抵抗外，一些研究還表明，LRT可能會(huì )引發(fā)腫瘤細胞的免疫原性死亡，釋放出許多“損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）”，從而啟動(dòng)并顯著(zhù)增強機體免疫系統的反應_[14,15]。因此，由于劑量分布不均，LRT可能同時(shí)具有消融作用（局部作用）和免疫調節作用（遠位效應）_[16]。因此，LRT高劑量可以明顯緩解腫瘤負荷外，還能夠重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，使其更具免疫原性，從而在照射部位（旁觀(guān)者效應）和遠處部位（遠位效應）啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應_[17]。

該案例的局限性

鑒于此，盡管有關(guān)LRT免疫調節作用的數據尚處于初步探索階段，且必須進(jìn)行進(jìn)一步的研究。盡管腫瘤反應顯著(zhù)，但我們的報告中存在兩個(gè)局限性。首先，這是一份關(guān)于單純LRT治療的病例報告，其主要目的是緩解癥狀，而未對LRT對機體免疫系統的作用進(jìn)行研究。其次，盡管LRT急性期的毒性較低，但目前由于隨訪(fǎng)時(shí)間太短，尚無(wú)該患者LRT慢性毒性的相關(guān)數據。

結論

LRT可能是一種非常有效的放療策略，能夠獲得具有臨床意義的腫瘤反應，從而改善患者的生活質(zhì)量，且不會(huì )引起治療相關(guān)的毒性。本病例報告提供了LRT在大塊腫瘤管理中的臨床價(jià)值。目前尚無(wú)數據表明單純 LRT與混合LRT哪種策略更優(yōu)。因此，所有LRT方法都應積極加以研究。

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