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    2012年12月21日，由美國加利福尼亞大學(xué)、深圳華大基因研究院等單位共同合作完成的基因胚系de novo突變及其與自閉癥之間的關(guān)聯(lián)性研究成果在國際著(zhù)名雜志《細胞》上在線(xiàn)發(fā)表。這項研究全面探討了基因組范圍內突變發(fā)生速率的差異，發(fā)生突變的整體模式及其對人類(lèi)遺傳多樣性和疾病易感性的影響，揭示超突變性是影響包括自閉癥在內的致病基因的共同特征，為深入探索疾病致病機制奠定了重要的分子基礎和提供了新的研究思路。

    父母生殖細胞形成時(shí)所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類(lèi)疾病中發(fā)揮著(zhù)重要作用。對于神經(jīng)發(fā)育異常類(lèi)疾病，高度外顯的等位基因一般會(huì )受到強烈的負選擇。這類(lèi)等位基因亦被稱(chēng)為新生突變（de novo mutation），可在數代中進(jìn)行分離，一般較易在后代中觀(guān)察到的。如若想要深入了解此類(lèi)疾病的遺傳機制，必須先明確引起人類(lèi)遺傳多樣性、突變過(guò)程以及塑造基因變異模式的內在和外在因素。突變本身是個(gè)隨機過(guò)程，但特定位點(diǎn)的突變概率在基因組中并不一致。已有研究表明區域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無(wú)科學(xué)家能夠提出完整的胚系突變模式。

    自閉癥常被認為是一種由于神經(jīng)系統失調而導致的發(fā)育障礙，其病癥包括不正常的社交能力、溝通能力、興趣及行為模式，其病因尚不明確，目前多認為與新生突變相關(guān)。在本研究中，科研人員通過(guò)對十對同卵雙生的自閉癥患者及其正常父母進(jìn)行了全基因組測序，來(lái)探討基因胚系新生突變及其與自閉癥之間的關(guān)系。此外，由于已有研究表明父親年齡與自閉癥之間存在正相關(guān)性，即父親的年齡越大，其后代患自閉癥的風(fēng)險也越大。因此，為了更好解析年齡對突變速率的影響，研究人員巧妙地設計父親年齡偏大(>40歲)和偏小(<30歲)兩組各5個(gè)家系進(jìn)行研究。

    通過(guò)對這些同卵雙生患者基因組中胚系新生突變的檢測，研究人員發(fā)現每個(gè)后代中平均包含58個(gè)新生突變，得知人類(lèi)基因組平均突變率大約為10-8數據級。同時(shí)也證實(shí)，這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關(guān)，但母親年齡對突變的影響并不明顯。研究還對精原細胞中的核苷酸替代積累進(jìn)行精確量化，發(fā)現每年大致會(huì )出現一個(gè)新生突變。

    研究進(jìn)一步表明，胚系新生突變在基因組中表現出高度的非隨機性，并且比預期更為聚集。這種區域突變率可能受到DNA序列內在特征和染色體結構等多種因素的共同影響，比如DNA酶超突變性、GC含量、核小體占位、重組率、簡(jiǎn)單重復及該位點(diǎn)附近的三核苷酸序列等因素會(huì )影響到特定位點(diǎn)突變速。

    研究還對全基因組范圍變異全貌進(jìn)行了研究，發(fā)現存在大量的超突變性基因組區域，并驚奇的發(fā)現，超突變性和高度進(jìn)化保守性之間存在相關(guān)性。研究人員依據三條理論對此進(jìn)行了解釋。首先，區域突變本身在某些情況下就是可受選擇的性狀；其次，一些高度保守的元件來(lái)源于古代的突變熱點(diǎn)，受到進(jìn)化選擇的影響；最后，保守的熱點(diǎn)區域可以用DNA修復機制與基因調控或轉錄像關(guān)的事實(shí)進(jìn)行解釋。

    基因組中的超突變性對人類(lèi)疾病提供了重要線(xiàn)索。突變性在一些必需基因和參與顯性疾病的基因中最為活躍。此外，受新生突變影響的基因在獨立的外顯子部分中表現出與自閉癥的相關(guān)性。這些發(fā)現均表明，局部的超突變性是塑造遺傳變異模式和造成人類(lèi)疾病潛在風(fēng)險的顯著(zhù)因素。

    華大基應該項目負責人施玉健表示：“該項研究為神經(jīng)性疾病與罕見(jiàn)疾病的家系研究提供了新的研究思路，而全新的研究方法和視角都將為大規模解析家系或者散發(fā)的自閉癥群體提供幫助。同時(shí)揭示germline DNMs形成的局部超突變性塑造的個(gè)體遺傳變異模式與人類(lèi)疾病顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。大量新的自閉癥易感基因的發(fā)現，將為未來(lái)自閉癥的早期診斷、治療等打下基礎。