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    慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD） 是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損傷病史≥3個(gè)月），包括GFR正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降（GFR<60ml/min）超過(guò)3個(gè)月。慢性腎臟病（CKD）已占到世界人口的7%～10%，美國成人慢性腎臟病（CKD）的患病率約為11%，北京地區中老年人群慢性腎臟病（CKD）的患病率達到18.7%。因慢性腎臟病（CKD）高發(fā)病率、高住院率、高死亡率及高額治療費用等特點(diǎn)成為危害全世界公共衛生健康的重大疾病。心血管疾病是慢性腎臟病（CKD）晚期的重要并發(fā)癥及主要死亡原因。慢性腎臟病（CKD）患者中普遍存在炎癥及脂代謝紊亂，它們相互影響，使疾病進(jìn)展加重。他汀類(lèi)藥物不僅可通過(guò)降脂、抗炎減少慢性腎臟病（CKD）患者心血管事件的發(fā)生，亦具有多方面保護腎臟的作用。而最近兩個(gè)大的隨機試驗發(fā)現，在整個(gè)研究組及炎癥分層后，在血液透析患者中使用他汀類(lèi)藥物治療并沒(méi)有明顯改善其預后。炎癥導致機體對他汀類(lèi)藥物抵抗了嗎？本文就炎癥、他汀類(lèi)藥物及慢性腎臟病（CKD）三者的相互關(guān)系做一綜述。

    1.慢性腎臟病（CKD）炎癥狀態(tài)及意義

    1.1 慢性腎臟病（CKD）炎癥狀態(tài)

    近年研究表明慢性腎臟病隨著(zhù)腎功能的減退，在沒(méi)有感染、心血管事件及接觸透析液等的情況下，機體出現持續低度的全身慢性炎癥反應，學(xué)者稱(chēng)其為“微炎癥狀態(tài)”，表現為血漿白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）水平升高。IL-6是預測死亡率的最強的介質(zhì)，CRP是臨床上觀(guān)察治療效果最合適的炎癥標志物。多數文獻報道慢性腎臟病（CKD）患者的CRP水平在47.6nmol/L和76.2nmol/L之間，在歐洲進(jìn)行血液透析的患者其CRP中位數濃度在38.1～47.6nmol/L。

    1.2 炎癥狀態(tài)是慢性腎臟病（CKD）患者預后的預測器

    炎癥細胞、炎癥因子通過(guò)多種途徑參與腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展。腎小球硬化與動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變和病理生理機制上具有相似性。Navab指出在慢性腎臟病（CKD）患者中長(cháng)期的慢性炎癥狀態(tài)可加速血管的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，使慢性腎臟病（CKD）患者的心血管疾病的患病率和死亡率增加，影響其預后。

    大量的研究證明，CRP升高能預測透析患者包括血液透析及腹膜透析患者全因（含心血管事件）死亡率，在腹膜透析患者中，CRP升高是非致命性心肌梗死及心血管事件發(fā)生率升高的獨立危險因素。在慢性腎臟病（CKD）3至4期的病人中，CRP升高的患者心血管疾病的患病率升至1.73倍。許多橫向研究證明CRP濃度與腎功能損害有一定關(guān)聯(lián)，而縱向研究卻顯示CRP水平與腎功能喪失率不一致。CRP和血漿白蛋白是慢性腎臟病（CKD）死亡率的獨立預測因子，CRP水平能預測心血管疾病的死亡率，但CRP未被證明是腎臟病進(jìn)展的獨立的危險因素。在腎移植患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機制中，血管炎是一個(gè)突出因素。CRP、IL-6水平已被證明是腎移植患者主要心血管事件及全因死亡率的獨立危險因素。有些研究結果發(fā)現，移植前的血漿CRP升高的水平可獨立預測急性排斥反應，而且同種異體腎移植后的血漿CRP升高的濃度與移植腎的存活率呈負相關(guān)。

    2.炎癥因子加重脂質(zhì)腎損害

    在慢性腎臟病（CKD）患者中常伴有脂質(zhì)代謝異常，表現為載脂蛋白和血脂水平改變。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥已被證實(shí)是腎臟病進(jìn)展的獨立危險因子。多種炎癥因子可促進(jìn)系膜細胞LDL受體、VLDL受體以及誘導清道夫受體（Scr）表達增加，促進(jìn)系膜細胞對LDL的攝取以及脂質(zhì)在細胞內的沉積，且不受未被修飾的LDL水平反饋抑制的調節，最終導致腎小球硬化。IL-1β通過(guò)降低系膜細胞**A1基因的表達抑制膽固醇細胞外流出，使細胞內膽固醇的濃度增高。脂蛋白及其氧化產(chǎn)物在一定濃度下促進(jìn)系膜細胞分泌多種炎癥因子。兩者相互作用，導致腎損害進(jìn)行性加重。

    3.他汀類(lèi)藥物的作用

    他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴(lài)的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL轉化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL-C水平。故他汀類(lèi)藥物能顯著(zhù)降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%。

    研究表明他汀類(lèi)藥物具有抗炎作用，他汀類(lèi)藥物使冠心病患者臨床獲益與其抗炎作用有關(guān)。那么在慢性腎臟病（CKD）患者中他汀類(lèi)藥物是否也具有抗炎作用？德國糖尿病和透析（4D）研究評估了1255名使用阿托伐他汀的2型糖尿病血液透析患者，在這組患者中，CRP水平并沒(méi)有明顯下降（P=0.706），但是使用安慰劑的對照組的CRP水平升高了（P=0.001）。因此，由于基線(xiàn)有所變化（P=0.012）使用阿托伐他汀的患者組校正后的CRP水平較對照組低（中位數水平分別是41.9nmol/L比57.1nmol/L，P=0.002）。考慮到這個(gè)因素，這組患者CRP水平總的下降率（27%）與納入23項降脂實(shí)驗的分析結果（CRP水平總的下降率為28%）是非常相似的。該實(shí)驗研究表明，他汀類(lèi)藥物治療組CRP水平雖然沒(méi)有明顯下降，實(shí)際上是證明了它具有抗炎作用。在沒(méi)有進(jìn)行腎臟替代治療的慢性腎臟病（CKD）患者中，他汀類(lèi)藥物也被證明有抗炎作用。

    在PanichiV等學(xué)者的研究中，55個(gè)慢性腎臟病（CKD）3期和慢性腎臟病（CKD）4期的病人被隨機分配到治療辛伐他汀治療組（給予辛伐他汀40mg/d）及安慰劑對照組，治療6個(gè)月后，辛伐他汀治療組CRP和IL-6水平明顯下降（CRP從24.8nmol/L降至19.1nmol/L，P<0.05;IL-6從5.1pg/ml降至3.5nmol/L，P=0.001）；在安慰劑對照組炎癥標志物及血脂水平均無(wú)明顯下降。在Goicoechea M等學(xué)者為期6個(gè)月的研究中，66名慢性腎臟病（CKD）病人（慢性腎臟病（CKD）2-4期）以2∶1的比例隨機分配到阿托伐他汀治療（20mg/d）組及安慰劑對照組，除了降脂作用外，阿托伐他汀治療還降低了炎癥指標CRP（P=0.015）、TNF（P=0.046）、IL-1β（P=0.001）。Bayes B等學(xué)者給腎移植后腎功能正常合并脂代謝紊亂的68名患者每天服用阿托伐他汀10mg，治療12周后，雖然其血脂水平下降了，但其炎癥標志物（CRP和TNF）并沒(méi)有變化，這可能是因為阿托伐他汀確實(shí)對炎癥標志物沒(méi)有效果，也可能與研究設計缺陷有關(guān)。

    4.炎癥、他汀類(lèi)藥物對慢性腎臟病（CKD）患者預后的影響

    4.1 透析患者

    血液透析患者第一年死亡率約為20%，血液透析患者普遍存在炎癥狀態(tài)，CRP是有效的風(fēng)險預測指標，降低炎癥水平是改善預后的治療措施之一。在冠心病患者中，降低心血管事件風(fēng)險的功勞歸于他汀類(lèi)藥物，這種降低心血管事件風(fēng)險的作用在具有炎癥的患者中明顯高于沒(méi)有炎癥的患者。他汀類(lèi)藥物是否對有不同程度炎癥的慢性腎臟病（CKD）患者具有特速效果呢。在A(yíng)URORA的研究中，CRP的三分位數的亞組分析發(fā)現，與安慰劑對照組比較，瑞舒伐他汀對主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致命性中風(fēng)）的發(fā)病率沒(méi)有明顯改善作用。同樣，在4D的研究中，根據基線(xiàn)CRP的濃度進(jìn)行四分位數分層分析顯示，阿托伐他汀對主要預后（由心臟原因、非致死性心肌梗死、非致命性中風(fēng)導致的死亡）沒(méi)有明顯改善作用。

    有些學(xué)者可能會(huì )爭論說(shuō)，尿毒癥或血液透析過(guò)程本身可能導致一種炎癥狀態(tài)，其CRP濃度可能是一般人群中的5~10倍，由于如此嚴重的慢性炎癥導致的損傷，他汀類(lèi)藥物可能不能像在非透析患者中那樣有效降低CRP水平。在非透析患者中應用他汀類(lèi)藥物可通過(guò)降低CRP水平而改善預后，是否能夠通過(guò)增加他汀類(lèi)藥物的用量而達到更有效的抗炎效果從而顯著(zhù)降低不良事件目前還不清楚。在Ridker等人的研究中，沒(méi)有腎臟疾病的冠心病患者使用中阿托伐他汀治療，服用80mg/d的一組較服用40mg/d的一組更能使CRP水平降至19.1nmol/L以下。因此，可以推測，在A(yíng)URORA和4D研究中他汀類(lèi)藥物的使用劑量不足，不能達到明顯的抗炎作用，或者在高CRP水平的病人中需要更多的有效抗炎策略才能控制炎癥水平。

    4.2 非透析的慢性腎臟病（CKD）患者

    Ridker等人報道了JUPITER研究的二次分析結果，該研究的研究對象主要是慢性腎臟病（CKD）3期的3267名患者，研究者發(fā)現瑞舒伐他汀能降低第一次心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率，這多歸功于瑞舒伐他汀降低LDL的效應而非抗炎作用。英國血脂治療實(shí)驗協(xié)作組織的Meta的分析結果支持降低LDL獲益的觀(guān)念。在納入研究的慢性腎臟病（CKD）患者中沒(méi)有觀(guān)察到瑞舒伐他汀對腎小球濾過(guò)率產(chǎn)生影響。

    Tonelli 等對一項隨機安慰劑對照的試驗進(jìn)行了分析，給有心肌梗塞病史的患者服用普伐他汀（40mg/d）或安慰劑，發(fā)現CRP和可溶性TNF受體2水平與冠心病患者的腎功能不全嚴重程度有獨立相關(guān)性，這兩種標志物升高的水平與普伐他汀使腎臟受益程度有一定關(guān)系。使用普伐他汀治療的一組患者的腎功能喪失速度較安慰劑對照組慢0.8ml/min/1.73m2[10]，提示炎癥水平越高（CRP水平為40～650.5nmol/l）的慢性腎臟病（CKD）患者從他汀類(lèi)藥物治療中受益更多。

    有很多對隨機實(shí)驗的分析評估了各種他汀類(lèi)藥物治療對心血管事件、死亡率、腎臟預后的有效性和安全性，但是沒(méi)有分析他汀類(lèi)藥物對不同炎癥水平患者的影響。雖然那些研究沒(méi)有關(guān)于腎臟預后的確切結果，但大多數研究發(fā)現他汀類(lèi)藥物降低了非透析慢性腎臟病患者（主要是慢性腎臟病（CKD）3期）的心血管事件。PLANETⅡ試驗將瑞舒伐他汀（10mg和40mg）及阿托伐他汀（80mg）對糖尿病合并中等蛋白尿的患者降低尿蛋白、腎功能、血脂的效果進(jìn)行了比較，初步數據表明，阿托伐他汀與ACEI/ARB聯(lián)合使用能顯著(zhù)減少合并進(jìn)展性腎病的糖尿病或非糖尿病患者的蛋白尿（減少了約15%）。相反的是，瑞舒伐他汀治療組（包括10mg/d和40mg/d治療組）的蛋白尿沒(méi)有明顯降低，而且在高劑量組腎功能喪失更明顯。這些數據清楚表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對蛋白尿和腎功能均有不同程度的影響。但為什么研究顯示一種他汀類(lèi)藥物對腎臟可能有保護作用而另一種他汀類(lèi)藥物對腎臟有損傷呢？有待他汀類(lèi)藥物與CRP水平的進(jìn)一步的實(shí)驗資料以明確該問(wèn)題。

    4.3 腎移植患者

    在A(yíng)LERT的研究中，氟伐他汀治療后確實(shí)減少了腎移植患者第二次的心肌梗塞事件和心源性死亡，但它對主要心血管事件或腎臟終點(diǎn)（移植腎功能的喪失、血肌酐升高一倍）的發(fā)生率沒(méi)有影響。到目前為止，還沒(méi)有氟伐他汀對不同水平炎癥的影響的報道。氟伐他汀對CRP水平高的患者是有益的，但LDL水平對這類(lèi)患者的主要冠狀血管事件事件只是一個(gè)危險因素。

    5.結語(yǔ)

    慢性腎臟病普遍存在炎癥和脂代謝紊亂，他們相互作用加重腎臟損害，使病情進(jìn)行性發(fā)展。CRP水平是慢性腎臟病（CKD）患者心血管事件的預測器，但這個(gè)聯(lián)系不呈線(xiàn)性關(guān)系。這可能是因為很多影響因素及其交互作用是難以控制的。為了提高透析患者血管疾病危險分層，建議常規測定高敏CRP。他汀類(lèi)藥物可以改善血脂水平及炎癥水平，改善慢性腎臟病（CKD）預后，但他汀類(lèi)藥物的療效可能受到炎癥因子的影響。加強抗炎治療可能是改善慢性腎臟病（CKD）預后的一種治療方案。