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    肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration,HLD）又稱(chēng)威爾遜氏病（Wilson  disease）， 是一種原發(fā)性銅代謝缺陷病，為常染色體隱性遺傳病，致病基因定位于13ql4.3區域，基因產(chǎn)物為P型銅轉運ATP酶。該基因缺陷引起銅與銅藍蛋白結合力下降，銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織上，從而引起一系列臨床癥狀。本文重點(diǎn)介紹肝豆狀核變性（HLD）的臨床診療思路。

    【肝豆狀核變性（HLD）的診斷思路】

    步驟一 是不是肝豆狀核變性？→重要疑診線(xiàn)索
    ①肝臟損害表現：食欲不振、疲勞、黃疸、浮腫、肝脾腫大；②神經(jīng)精神癥狀：精神障礙，肌張力改變、痙攣，精細動(dòng)作如吃飯、寫(xiě)字、穿衣困難。構音障礙（語(yǔ)言不清、說(shuō)話(huà)慢），咀嚼吞咽困難，動(dòng)作笨拙或不自主運動(dòng)、表情呆板；③眼部癥狀：K-F氏環(huán)陽(yáng)性；④溶血性貧血，還可有血尿、蛋白尿、關(guān)節疼痛、骨骼畸形等表現。

    步驟二 能不能不是肝豆狀核變性引起的上述癥狀→排除線(xiàn)索
    范科尼綜合征（Fanconi syndrome ）：為多發(fā)性遠曲小管功能障礙性疾病，因遠曲小管對多種物質(zhì)吸收的障礙，造成了生長(cháng)發(fā)育遲緩、佝僂病、肌無(wú)力等癥狀出現，并可出現氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等，胱氨酸增多型可在裂隙燈下見(jiàn)到角膜、結合膜上有六角形結晶體，但K-F 環(huán)陰性，血銅藍蛋白正常。
    肝炎后肝硬化 ：部分乙型肝炎可發(fā)展為肝硬化，特點(diǎn)為有乙型肝炎病史、肝脾腫大、肝功能受損，乙型肝炎病毒的免疫學(xué)指標可呈“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”， HBV-DNA 和DNA 多聚酶陽(yáng)性。本病無(wú)錐體外系神經(jīng)系統癥狀出現，無(wú)K-F環(huán)，銅藍蛋白正常。

    步驟三 確診的重要依據
    發(fā)病年齡以7-12歲居多。出生開(kāi)始無(wú)癥狀，6歲以后出現肝受損癥狀。如乏力、食欲不振、嘔吐、黃疸、浮腫、腹水等。早期癥狀有：約有50％以上的病例表現為急性肝炎、肝硬化。20％病例以神經(jīng)系統異常為首發(fā)表現，如震顫、構語(yǔ)障礙、精神障礙、肌張力改變、痙攣等。部分病例表現為溶血性貧血、血尿、蛋白尿等。
    ↓
    肝功能異常。眼裂隙燈檢查示角膜色素環(huán)即K-F 環(huán)陽(yáng)性。24 小時(shí)尿銅排泄量> 100μg 。血清銅藍蛋白< 200mg/L,但有5％病人的銅藍蛋白不減低或在正常低限。
    CT 初期無(wú)異常，以后可見(jiàn)豆狀核及尾狀核的部位有低密度區，病情嚴重者可見(jiàn)腦室擴大、彌漫性腦萎縮。MRI 檢查較CT 敏感，大腦灰質(zhì)和白質(zhì)都可見(jiàn)多數局限性病灶，在豆狀核、尾狀核、中腦、小腦均有兩側對稱(chēng)性病灶。
    ↓
    應用PCR及DNA測序方法檢測P型ATP酶銅轉運蛋白基因突變。
    ↓
    確診肝豆狀核變性

    步驟四  臨床評估
    早期治療可緩解癥狀，但需終生維持治療。延誤治療可導致肝硬化、腹水及智力障礙，預后不良。未經(jīng)治療者于數年內逐漸因病情惡化而死亡。治療后好轉標準為：
    1.服用D-青霉胺后，尿銅排出量可增加數倍，神經(jīng)癥狀和錐體外系癥狀可見(jiàn)改善，CT見(jiàn)基底神經(jīng)節的低密度區逐漸減少。
    2.能逐漸減少氨基酸尿，并使磷酸尿減輕，使癥狀逐漸好轉，以至消失。
    3.角膜K-F環(huán)在數周內開(kāi)始減輕，數年內可完全消失。
    4.腎功能恢復正常。

    【肝豆狀核變性（HLD）的治療思路】

    肝豆狀核變性（HLD）治療原則為限制銅的攝入，防止或減少銅在組織內蓄積；應用排銅藥物促進(jìn)體內過(guò)量的銅的排出，避免銅在體內繼續沉積，以恢復和維持正常功能。
    1.低銅飲食：避免食用含銅高的食物，如肝、貝殼類(lèi)、堅果、蘑菇、巧克力等，使每日銅的攝入量低于1.5mg。禁用銅制餐具。
    2.減少銅吸收的藥物：常用鋅制劑來(lái)干擾腸道內銅的吸收，服用后糞便排銅量增加，可減少體內銅的蓄積。常用制劑為硫酸鋅，兒童用量一般每次0.1～0.2g，每日3 次口服。少數患兒服后有惡心、嘔吐、腹瀉等反應或肢體發(fā)麻等癥狀，但不影響用藥。鋅劑治療期間，應避免與影響鋅吸收的面包、粗纖維與含多量植酸的食物同服。輕癥者單用鋅鹽也可改善癥狀。
    3.促進(jìn)銅排泄的藥物：
    （ l ） D－青霉胺（D-penicillamine,PCA ） ：為含有巰基的氨基酸，是目前最常用的強效金屬螯合藥物，可螯合體內的銅使之成為可溶性物質(zhì)而由尿排出。劑量為每日20mg/kg ，分2～3 次餐前半小時(shí)空腹口服。一般10歲以下兒童全日量約0.5～0.75g,年長(cháng)兒全日量約0.8～1.0g。療效要在排銅以后才能評定。服青霉胺期間應定期隨訪(fǎng)，并檢查血象、尿常規、血沉等變化，監測尿銅排量，通常在第1年內要求每日尿銅排出量>2mg，血漿非銅藍蛋白結合銅應<25&micro;g/L。一般在服藥數周后可改善神經(jīng)系統癥狀，肝功能好轉則常需經(jīng)3～4個(gè)月治療，可根據尿銅、血漿非銅藍蛋白結合銅及臨床癥狀調整藥量并維持。青霉胺與鋅鹽聯(lián)合治療可減少青霉胺用量，青霉胺每日7～10mg/kg，4～6個(gè)月后僅用鋅作維持治療。兩藥合用時(shí)最好間隔2～3小時(shí)，以免影響療效。
    （ 2 ）三乙烯四胺（triethlene tetramine ） ：本藥的作用與D-青霉胺相似，也是一種高效銅螯合劑，副作用較輕，但效果不如青霉胺，可用于治療因青霉胺毒性反應停藥的患者或不耐受青霉胺者。劑量為0.5-2.0g/d，分2～4次餐前口服，用藥1～2年可見(jiàn)良效。但該藥藥源困難，且價(jià)格昂貴。
    4.其他治療
    錐體外系癥狀可對癥處理，如用左旋多巴，安坦等。肝、腎、造血、骨關(guān)節等病癥可根據病情適當處理。對本病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒，經(jīng)上述各種治療無(wú)效者可考慮進(jìn)行肝移植。

    【臨床經(jīng)驗及注意事項】

    1.因青霉胺可能拮抗維生素B6的作用，故應補充B6每日約25mg。
    2.青霉胺的副作用有藥物疹、血小板減少、蛋白尿、關(guān)節炎等，但發(fā)生率不高，必要時(shí)可藥物減量或短期應用糖皮質(zhì)激素合并治療。