幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    膽固醇主要在肝臟合成，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇合成的限速酶。阿托伐他汀有與HMG-CoA相似的羥甲基戊二酸結構，對該酶發(fā)生競爭性抑制，從而使膽固醇合成減少，通過(guò)負反饋作用上調肝細胞表面LDL-C受體，使血漿總膽固醇、LDL-C進(jìn)一步降低。阿托伐他汀還可以使血漿甘油三酯和VLDL降低，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。阿托伐他汀在心血管疾病中，阿托伐他汀除了調脂作用外，阿托伐他汀抗炎，抗氧化，抗心律失常等臨床多效性發(fā)揮了重要作用。本文重點(diǎn)介紹阿托伐他汀在心血管疾病中的應用。

    1.阿托伐他汀的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

    心血管疾病發(fā)病率逐年上升，成為我國人群的第l位死亡原因，給社會(huì )帶來(lái)巨大負擔。大量的研究證實(shí)血清總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）和缺血性腦卒中的獨立危險因素，降低血總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平對防止冠心病和缺血性腦卒中有重大價(jià)值。氧化型低密度脂蛋白是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化最重要因素，促使形成泡沫細胞，誘導氧化應激和炎癥反應，引起血管內皮細胞凋亡或損傷內皮細胞功能，引發(fā)粥樣斑塊不穩定和破裂發(fā)生心血管事件。

    阿托伐他汀能夠保護血管內皮細胞。魏玉杰等人的研究探討納米水平上阿托伐他汀對兔動(dòng)脈粥樣硬化血管內皮細胞（vascular endmheliM cell，VEC）超微結構的影響。高脂組兔VEC明顯腫脹變大，變形，排列紊亂。阿托伐他汀組VEC超微結構明顯改善，接近正常對照組，VEC呈梭形，排列規則，其長(cháng)軸與血流方向一致。表明阿托伐他汀明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化（AS）引起的VEC損傷，從而發(fā)揮其降脂外的抗AS作用。姜立清，胡大一報告氧化低密度脂蛋白表達可刺激人內皮細胞表達COX-2，提示血管內皮在受到氧化刺激時(shí)被激活，分泌炎癥因子，誘導COX-2的表達。阿托伐他汀可抑制內皮COX-2mRNA的表達，且與濃度有關(guān)。

    值得提出高密度脂蛋白（HDL）參與膽固醇逆轉運而降低巨噬細胞內膽固醇及磷脂，從而穩定或使動(dòng)脈粥樣斑塊消退。有研究發(fā)現，增強巨噬細胞三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（**A1）基因表達，可以使血漿HDL和APOAI水平升高，從而認為**A1基因具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的特性。而李華波的試驗卻顯示阿托伐他汀并不影響巨噬細胞**A1的表達。其機理可能為：阿托伐他汀抑制HMG-CoA還原酶，使中間產(chǎn)物羥甲戊酸（MVA）及膽固醇的減少，而膽固醇在體內可以誘導**A1表達；阿托伐他汀能激活核激素受體PPAR-α及PPAR-γ的表達，二者表達激活后能夠誘導肝X受體（liver X receptor，LXR）表達，進(jìn)而促使**A1的表達。

    2.阿托伐他汀的改善心功能作用

    阿托伐他汀在冠心病一級和二級預防中的作用已經(jīng)得到流行病學(xué)和臨床研究的廣泛驗證。前瞻性隨機氨氯地平生存評估試驗結果表明，他汀類(lèi)藥物可降低老年重度CHF患者病死率。蘇學(xué)東的研究[8]顯示，阿托伐他汀輔助治療慢性充血性心力衰竭（CHF），可顯著(zhù)改善CHF患者心功能、減輕心室重構，無(wú)嚴重不良反應發(fā)生。可能機制與阿托伐他汀具有抗炎作用，保護缺血心肌，下調血管緊張素Ⅱ受體，抑制心臟重塑，恢復心臟自主神經(jīng)功能，抗氧化作用相關(guān)。有研究證實(shí)輔酶Q10的缺乏與心衰的嚴重程度相關(guān)，阿托伐他汀可抑制甲羥戊酸-2-異戊二烯合成，從而降低輔酶Ql0合成。那么阿托伐他汀是否對心衰患者存在潛在不利影響還有待進(jìn)一步的研究。有學(xué)者認為可以采用阿托伐他汀聯(lián)合輔酶Q10來(lái)減少這一不良影響[9]。

    3.阿托伐他汀在冠心病介入治療中的應用

    冠狀動(dòng)脈介入治療為冠心病的治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展。冠心病患者介入術(shù)后，由于球囊對冠狀動(dòng)脈的擴張以及支架的植入會(huì )導致血管內皮細胞的損傷，吸引中性粒細胞、單核一巨噬細胞等炎癥細胞的聚集從而使這些免疫活性細胞激活，導致hs-CRP等炎癥因子的釋放，另外血液中的致栓物質(zhì)，尤其是從粥樣硬化斑塊處脫落的碎片、壞死的脂質(zhì)并發(fā)形成的附加血栓進(jìn)入微循環(huán)，可引起血小板激活、聚集從而啟動(dòng)一系列炎癥反應，導致炎癥因子的分泌增加。炎癥因子的分泌與術(shù)后支架的再狹窄相關(guān)。研究發(fā)現阿托伐他汀能增加冠脈介入治療術(shù)后血清單核細胞過(guò)氧化物酶增殖體激活型受體（PPARγ）的表達，從而抑制血清單核細胞分泌MCP-1和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）支持其抗炎作用。提示其抗炎作用可能與激活PPARγ的表達有關(guān)，對預防PCI術(shù)后再狹窄具有一定的意義。動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)，支架置人處MMP-2、MMP-9的表達明顯增加，且超過(guò)單純球囊擴張；支架作為一種異物可引起炎癥細胞局部浸潤，炎癥可以通過(guò)多種途徑和一系列病理生理變化促進(jìn)內膜增生、血栓形成和血管重構而發(fā)生再狹窄。金屬支架自身也可以引起強烈的細胞外基質(zhì)和MMPs反應，導致新生內膜增生和支架再狹窄。給予MMP-9抑制劑能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和新生內膜的形成。阿托伐他汀能明顯降低支架術(shù)后血清單核細胞MCP-1的表達和分泌，同時(shí)抑制單核巨噬細胞分泌MMP-9，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和減少內膜增生導致的支架內再狹窄。丁漢元的研究顯示阿托伐他汀能夠降低患者PCI術(shù)后血清單核細胞趨化因子1（MCP-1）、高敏c反應蛋白（hs-CRP）和細胞凋亡抑制因子（sFas）的水平，同時(shí)發(fā)現阿托伐他汀80mg即大劑量短期強化治療效果要明顯優(yōu)于較低劑量者，而且未出現明顯肝功能障礙、肌炎和其他不良反應，也證明了短期大劑量強化治療的安全性和可行性。

    4.阿托伐他汀防止血管和心室重構的作用

    各種致病因子通過(guò)影響血管功能和結構而引起血管重構（VR）導致臨床心血管事件的發(fā)生。血管內皮細胞是VR的首發(fā)部位，能夠分泌多種活性因子影響血管結構和功能。Nissen等將冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者給以阿托伐他汀治療，通過(guò)超聲定量評估斑塊體積。結果發(fā)現阿托伐他汀能夠減小或延緩斑塊，強化治療80mg/d效果更佳。可能機制為：增加NO合成，減少內皮素生成；增加eNOSmRNA穩定性；上調磷脂酰肌醇-3-激酶；減少內皮細胞表面黏附分子E選擇素表達。

    心室重構是由于各種致病因素導致心肌結構、功能和表型的變化，包括心肌細胞肥大、胚胎基因表達、心肌細胞凋亡、心肌細胞外基質(zhì)量和組成的變化。心肌轉化生長(cháng)因子β1（TGFβ1）可以刺激成纖維細胞的增生、ECM的沉積及心肌細胞的肥大，在心肌重構過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Smad2、Smad3蛋白能介導TGFβ1的生物學(xué)效應，引起心室重構。Smad7可與Smad2、Smad3產(chǎn)生競爭性作用從而抑制心室重構。譚安雄研究結果顯示阿托伐他汀可能是通過(guò)下調心肌TGFβ1mRNA、Smad3mRNA和上調心肌Smad7mRNA從而改善心室重構。

    5.阿托伐他汀的抗氧化作用

    大量研究證實(shí)活性氧及氧化型低密度脂蛋白促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。高脂血癥和高血壓等因素使機體抗氧化能力降低，活性氧產(chǎn)生過(guò)多，脂質(zhì)過(guò)氧化作用加強，從而損傷血管。李澤林研究將急性心肌梗塞患者給以不同劑量阿托伐他汀治療，小劑量10mg/d組和大劑量組40mg/d患者均出現血清SOD、GSHPx升高和丙二醛含量下降。小劑量組出現變化時(shí)間較大較量組晚，且變化幅度不及大較量組。表明大劑量阿托伐他汀可以更加明顯清除氧自由基，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，增強機體的抗氧化能力。

    6.阿托伐他汀的抗心律失常作用

    Young-XuY等在一項前瞻性研究中發(fā)現他汀類(lèi)藥物能有效的減少穩定型冠心病心房顫動(dòng)的發(fā)生率。PattiG等研究入選了200例術(shù)前無(wú)房顫、未接受他汀類(lèi)藥物治療、在體外循環(huán)下行擇期心臟手術(shù)的患者。患者被隨機分為阿托伐他汀組（101例）和安慰劑組（99例），在術(shù)前7d開(kāi)始服用阿托伐他汀或安慰劑。研究的主要指標是術(shù)后發(fā)生房顫，次要指標是住院時(shí)間、30d內發(fā)生主要心腦血管不良事件、術(shù)后C反應蛋白的變化。與安慰劑相比，阿托伐他汀顯著(zhù)降低房顫發(fā)生率（35%∶57%，P=0.003）。相應地，阿托伐他汀的住院時(shí)間較安慰劑組縮短。

    總之，阿托伐他汀具有對心血管疾病有利的多效性，在心血管疾病的一級預防和二級預防中發(fā)揮重要作用。阿托伐他汀的其他功效及作用機制還將進(jìn)一步深入研究。阿托伐他汀臨床多效性還將被應用于除心血管疾病以外的疾病，如呼吸系統，內分泌系統，骨關(guān)節等。