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    肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration）又稱(chēng)Wilson病，是一種可以治療的銅代謝性疾病，常影響腦、肝、眼睛、血液、腎臟和骨骼等。為常染色體隱性遺傳，已發(fā)現在與銅運輸有關(guān)的13號染色體基因中有突變。發(fā)病率為1/100 000～1/500 000。肝豆狀核變性的病人未經(jīng)治療將死于肝、神經(jīng)、腎和血液并發(fā)癥，接受迅速和持續青霉胺治療的病人預后各不相同，取決于開(kāi)始治療的早晚和對螯合劑的個(gè)體反應。肝豆狀核變性的癥狀由于銅對不同器官的損害引起，表現各種各樣，極易誤診。

    【肝豆狀核變性發(fā)病機制】

    肝豆狀核變性的異常基因位點(diǎn)在染色體13號的q14～q21上。該基因編碼的氨基酸結構與銅轉運作用一致。肝豆狀核變性的基因克隆形成有望在癥狀發(fā)生前正確的診斷及時(shí)治療，并可最終進(jìn)行基因治療。

    銅是人體所必需的微量元素之一，肝臟是進(jìn)行銅代謝的主要器官，正常成人肝銅約80%與金屬巰因相結合而貯存于細胞漿內，其余則與肝臟酶結合存在。肝細胞依靠溶酶體合成銅藍蛋白并分泌入膽汁，人體每日經(jīng)由膽汁排出銅1.2～1.7mg，當這種機制發(fā)生缺陷時(shí)，來(lái)自肝細胞內溶酶體的銅不能完全動(dòng)員排泌入膽汁，肝細胞液內的銅彌漫沉積超過(guò)容量潴留點(diǎn)，然后銅脫離肝臟，對其他器官進(jìn)行損傷。肝豆狀核變性的肝損傷機理推測可能由于銅負荷過(guò)重引起線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化作用。在腦內銅離子抑制丙酮酸氧化酶和膜腺苷三磷酸酶，導致組織的三磷酸腺苷（ATP）－磷酸肌酸和鉀含量下降，糖酵解途徑和微粒體膜的ATP酶受到抑制。

    肝豆狀核變性的發(fā)病及病程經(jīng)過(guò)與銅在體內的蓄積過(guò)程有關(guān)，可以分為以下幾個(gè)階段：
    第一階段為無(wú)癥狀期，自出生后開(kāi)始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細胞漿內，與金屬硫蛋白等蛋白質(zhì)結合。
    第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過(guò)中毒水平。此期肝細胞內銅再分布，一部分轉移至溶酶體內，一部分釋放入血循環(huán)并在肝外組織沉積。肝臟病理漸次出現細胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類(lèi)似于慢性肝炎的過(guò)程；少數病人進(jìn)展較快，可出現類(lèi)似急性甚至暴發(fā)性肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內溶血。
    第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過(guò)中毒水平。由于各器官組織對銅中毒的敏感性有別，以及普遍存在的個(gè)體差異，肝外臟器受累的順序和程度也就不同。
    第四階段為治療后恢復期，體內蓄積的銅降至中毒水平以下。受累臟器不再受到進(jìn)一步的損害，可逆性的損害可以逐漸恢復。

    【肝豆狀核變性診斷】

    1.肝豆狀核變性臨床特點(diǎn)：
    6歲前很少出現臨床癥狀，6~8歲后，以肝臟和神經(jīng)系統癥狀為主，前者亦稱(chēng)肝型，后者稱(chēng)腦型。大多以肝病癥狀起始，發(fā)病隱匿，易被忽視，有時(shí)可暫時(shí)緩解或反復發(fā)作；有時(shí)開(kāi)始即表現為肝硬化甚至肝昏迷。一般有肝大、黃疸、肝功能異常、腹水，部分病例因合并病毒性肝炎，常與慢性活動(dòng)性肝炎難以鑒別。部分病例表現為暴發(fā)性肝衰（8～16歲），某些病人可在暴發(fā)性肝衰后出現亞急性肝炎。
    典型的神經(jīng)并發(fā)癥通常到青春期前才出現，可以是疾病的首發(fā)癥狀，也可在肝病癥狀數月或數年后才出現。神經(jīng)系統損傷是彌漫性的，以基底節損害明顯。主要為錐體外系表現，開(kāi)始癥狀多較隱匿，可能有情緒異常和學(xué)習退步，早期癥狀主要是構音困難、動(dòng)作笨拙、出現震顫，繼之肌張力增高、動(dòng)作不協(xié)調、行動(dòng)困難、行為異常和智能障礙及隨意運動(dòng)能力減弱；某些原因不明的精神分裂癥、狂躁癥也可能是肝豆狀核變性的首發(fā)癥狀。
    12歲以后出現各系統受累的癥狀。心臟受累表現為心肌病；腎臟受累出現蛋白尿、血尿、腎結石、腎小管性酸中毒和范可尼綜合征；骨骼表現為無(wú)癥狀性的骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)軟化癥，佝僂病、關(guān)節疼痛、關(guān)節間隙變窄等；部分患兒可發(fā)生一過(guò)性Coomb's（－）的溶血性貧血，且常出現于肝病癥狀前。

    2.  肝豆狀核變性體格檢查：
    [1] 生命體征一般正常，除非出現貧血。
    [2] 眼角膜可出現棕黃色的K-F環(huán)，早期需用裂隙燈檢查才能發(fā)現。此環(huán)常伴隨神經(jīng)系統癥狀出現，為肝豆狀核變性的最重要的臨床特征。
    [3] 肝腫大伴或不伴有脾腫大，出現腹水和浮腫時(shí)，肝脾均腫大。
    [4] 青春期的男性患者可表現為女性型乳房
    [5]神經(jīng)系統檢查應集中于精神狀態(tài)、精神病學(xué)的系統回顧和運動(dòng)檢查包括震顫、張力及運動(dòng)協(xié)調等。

    3.  肝豆狀核變性實(shí)驗室檢查
    [1] 血清銅藍蛋白測定：低于 200 mg/L（<0.25 O.D）。
    [2] 24小時(shí)尿銅測定：＞100～1000 μg/24h。
    [3] 肝組織活檢肝細胞含銅量測定：＞200～3000μg/g。
    [4] 同位素銅結合試驗：靜脈注射64Cu或67Cu，0.3～0.5 uCi，4小時(shí)后其放射量持續下降，至48小時(shí)時(shí)僅為4小時(shí)的1/2。
    [5] 基因診斷：肝豆狀核變性基因位于13q14.3，可應用RFLP法進(jìn)行DNA分析。基因診斷具有早期診斷意義。
    [6] 頭部CT或MRI檢查對出現癥狀前的患兒有一定的診斷價(jià)值。
    [7] 全血細胞計數、凝血酶原時(shí)間/部分凝血激酶時(shí)間、肝功能檢查。
    凡有肝豆狀核變性的家族史，遇原因不明的肝病、溶血性貧血、腎臟病變或精神神經(jīng)癥狀的患兒，均臨床考慮肝豆狀核變性的可能。結合K-F環(huán)、血清銅藍蛋白降低即可作出診斷。

    【肝豆狀核變性治療】

    1.減少銅的攝入：每日食物中的含銅量不應超過(guò)1mg，禁食含銅量高的食物，如肥豬肉、動(dòng)物內臟、小牛肉、海鮮、貝殼、豆類(lèi)、花生、芝麻、胡桃等堅果類(lèi)；少食含銅量多的食物，如雞蛋、芋頭、蜂蜜、茄子、菠菜、香菜、芥菜等；適宜日常食用的含銅量低的食物有：精白米、面、蘿卜、藕、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨肉（去皮、去油）、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低，長(cháng)期服用尚有輕度排銅之功效。

    2.促進(jìn)銅的排泄：青霉胺：每日20 mg/kg，分3次服。藥物治療需數星期至數月方可見(jiàn)效，恢復的程度與治療前的損傷程度成正比。青霉胺一般治療6～12個(gè)月，后改為維持量，終身用藥。治療期間應監測尿銅，第1年內，要求尿銅的排出量＞2mg。應注意的是，突然中斷治療會(huì )導致暴發(fā)性肝衰，約10%～20%有神經(jīng)癥狀的病人在癥狀改善前可能出現病情惡化。所有服用青霉胺的病人需進(jìn)行隨訪(fǎng)檢查，包括24小時(shí)尿銅、血銅、全血細胞計數，第1個(gè)月每周1次，第1年每月1次，以后每年1次。本藥的副作用為：藥疹、血小板減少、腎病、可逆性的肌無(wú)力、關(guān)節炎、視神經(jīng)炎（服用Vit B6可預防和治療）等。為減輕副作用，可短期與糖皮質(zhì)激素合用。出現毒副反應時(shí)，改用鹽酸三乙撐四胺，每日0.5～2 g或連四硫代鉬酸銨。

    3.抑制銅的吸收：口服鋅制劑，首選葡萄糖酸鋅1.6g/d，餐間分次口服。目前國內外均有報道，青霉胺與鋅制劑聯(lián)合用藥可減少青霉胺的用量，二藥合用時(shí)，需間隔2～3小時(shí)。

    4.肝硬化晚期和肝衰、溶血危象可考慮進(jìn)行肝移植。