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    【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】楊興升，男，1964年出生，山東大學(xué)齊魯醫院，婦產(chǎn)科主任，主任醫師、博士生導師，醫學(xué)博士，1986年畢業(yè)于山東醫科大學(xué)醫學(xué)系，2001年至2002年赴日本留學(xué)。兼任中華醫學(xué)會(huì )婦科腫瘤分會(huì )委員、中國醫師協(xié)會(huì )婦產(chǎn)科分會(huì )委員、山東省抗癌協(xié)會(huì )婦科腫瘤分會(huì )主任委員、山東省醫學(xué)會(huì )婦產(chǎn)科分會(huì )副主任委員、山東省醫師協(xié)會(huì )婦產(chǎn)科分會(huì )副主任委員、現代婦產(chǎn)科進(jìn)展雜志常務(wù)副主編等 .

    依據子宮內膜癌與雌孕激素的關(guān)系以及流行病學(xué)因素、預后因素等把子宮內膜癌分成兩型，即二元論學(xué)說(shuō)：I型為雌激素依賴(lài)性，約占子宮內膜癌的80%左右，發(fā)病高峰年齡50-60歲，伴肥胖和代謝綜合征，子宮內膜背景為增生期，癌前病變?yōu)樯掀攘鲎儯M織類(lèi)型為內膜樣腺癌，分化程度低級別，疾病進(jìn)展相對緩慢，染色體為二倍體，愈后相對較好。II型子宮內膜癌主要是漿液性和透明細胞癌，約占15%,平均發(fā)病年齡比I型子宮內膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代謝綜合征，組織類(lèi)型為高級別，疾病進(jìn)展迅速，染色體為多倍體，預后差。這種分類(lèi)模式基本上能反應子宮內膜癌的預后，但也不完全一致。如同樣是I型子宮內膜癌，同樣是高分化的腺癌，但預后差別很大。譬如，高分化子宮內膜腺癌年輕患者，應用孕激素行保留生育功能治療，只有70%能夠緩解，30%對孕激素治療不敏感。對于肥胖患者，用孕激素效果不佳，用二甲雙胍加口服避孕藥緩解率非常高。因此，雖然“二元論”分型能夠在一定程度上反應子宮內膜癌的本質(zhì)，但仍存在一定的異質(zhì)性。

    子宮內膜癌I型，是在內源性或外源性雌激素**后引起子宮內膜單純增生到復雜增生到不典型增生，進(jìn)而發(fā)展成為子宮內膜癌。大多數增生保持穩定或退化（18%,74%），各種增生發(fā)展成子宮內膜癌的幾率分別為1%,3%,8%,29%,不典型增生在10年內有25%發(fā)展成為子宮內膜癌。子宮內膜腺體異型增生（EmGD）是子宮內膜漿液性癌的癌前病變。它的發(fā)生在機制上與子宮內膜樣腺癌不完全一樣，EmGD是指正常良性子宮內膜和漿液性子宮內膜上皮內癌（EIC）之間的一種過(guò)渡性病變。組織學(xué)上來(lái)說(shuō)，子宮內膜腺體異型增生時(shí)細胞的非典型性介于靜止期子宮內膜和EIC之間，病變發(fā)生過(guò)程中，發(fā)現一些形態(tài)學(xué)上沒(méi)有任何不典型性的內膜腺體或腺上皮在p53染色后出現強陽(yáng)性。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內膜漿液性的腫瘤病變中高度一致。EmGD符合癌前病變的特征。子宮內膜漿液性腺癌可能的發(fā)生模式：首先是損傷導致基因突變，引起細胞的增殖及過(guò)度增生，最后發(fā)展成為子宮內膜漿液性癌。子宮內膜漿液性癌與卵巢漿液性癌的特征非常相似，包括都有很高的p53突變率（90%以上），很少有PTEN基因突變（不超過(guò)3%），另外還有一些其他基因突變的差別。我們想子宮內膜漿液性癌與卵巢漿液性癌大部分基因突變相似，是不是同一個(gè)起源？對子宮內膜漿液性癌及雙側輸卵管進(jìn)行病理學(xué)分析，并對非腫瘤性的子宮內膜進(jìn)行了病理學(xué)檢查，同時(shí)進(jìn)行p53的免疫組化，發(fā)現在58%的病例中有陽(yáng)性存在，29%出現輸卵管受累，其中有9例輸卵管壁受累，同時(shí)有內膜的轉移。因此，輸卵管的上皮性癌在子宮內膜漿液性癌中占了8%,因此還不能肯定輸卵管上皮的漿液性癌與子宮內膜漿液性癌之間的相關(guān)性，但是它們可能是多灶性的起源。

    目前，子宮內膜癌的分型還存在一個(gè)問(wèn)題，在I 型子宮內膜癌中，并不一定都與雌激素的**有關(guān)，臨床實(shí)踐中我們可以見(jiàn)到少部分I型子宮內膜癌患者中沒(méi)有任何的代謝紊亂表現、腫瘤分化較差，周?chē)鷥饶こ饰s性表現，所以，應把這類(lèi)子宮內膜癌歸為II型。相反有些II型子宮內膜癌繼發(fā)于增生性子宮內膜基礎之上，似乎與雌激素**有相關(guān)性，而且在子宮內膜癌WHO分類(lèi)中還存在其他類(lèi)型的子宮內膜癌，譬如混合型子宮內膜癌、移行細胞癌、小細胞未分化子宮內膜癌等，雖然比較罕見(jiàn)，但是不應該排除在子宮內膜癌分型之外。現有的子宮內膜癌的分型是基于流行病學(xué)臨床病理分型，它揭示了子宮內膜癌兩種最常見(jiàn)的臨床表現。

    子宮內膜癌細胞是如何癌變，如何賦予對雌激素的不同反應性，以及除了上面提到的兩型子宮內膜癌還有其他的子宮內膜癌存在嗎？有研究顯示，對于I型和II型子宮內膜癌分子標記物，雖然他們之間有差別，甚至差別很大，但是在I型子宮內膜癌有很高發(fā)生率的分子標記物，也存在在II型子宮內膜癌中； 同樣II型子宮內膜癌發(fā)生率高的分子標記物，也可以存在于I型子宮內膜癌中，因此，它們之間存在一些交叉性。

    目前精準醫學(xué)的概念就是充分考慮每個(gè)病人環(huán)境、基因、生活方式的前提下量體裁衣的進(jìn)行精準的治療與預防，包括全基因組DNA分析、全外顯子組DNA序列表達譜研究及小RNA表觀(guān)遺傳修飾、蛋白質(zhì)組、代謝組檢測等等。因此，對癌癥治療來(lái)講要做到正確的治療，就是要在正確的時(shí)間選擇正確的藥物對病人進(jìn)行正確的治療。

    基于基因特征的子宮內膜癌分類(lèi)應運而生。子宮內膜癌二元論分型（基因突變特征）：I型 PTEN、FGFR2、ARID1A、CINNB1、PIK3CA、PIK3RI和KRAS等； II型TP53、PIK3CA、PPP2RIA等。通過(guò)全基因組分型，可以把子宮內膜癌大致分成四種亞型，他們的預后完全不同。進(jìn)一步對漿液性癌、子宮內膜樣癌，特別是低分化腺癌分析發(fā)現，94%（50/53）漿液性癌、62%（8/13）混合型癌為CN-H,另有12%的子宮內膜樣癌為CN-H,包括24%G3、5%G1/2內膜樣癌。提示子宮內膜樣癌存在與傳統組織學(xué)分類(lèi)和細胞分級完全不同的亞群。2名病理學(xué)家對TCGA研究中所涉及的75例FIGO G3子宮內膜樣腺癌進(jìn)行形態(tài)學(xué)再評價(jià)，55例一致，6例不一致，14例不確定。其中，符合漿液性癌形態(tài)學(xué)特征6例中僅有1例符合漿液性癌基因學(xué)特征，另4例為典型的子宮內膜樣癌基因學(xué)特征。CN-H組15例中，2例形態(tài)學(xué)及基因學(xué)均符合漿液性癌特征，另外13例至少有1例病理學(xué)家判定為子宮內膜樣癌，CN-L組一致性最好（90%;k=0.9），（POLE:62%,X=0.55; microsatellite instability-high :78%,x=0.74;and CN-H:53%,x=0.48）。通過(guò)RNA序列分析及其他的基礎研究也發(fā)現，這四型之間存在著(zhù)明顯的差別。對信號通路研究發(fā)現，幾乎所有的子宮內膜癌最常改變的通路是RTK/RSA.

    分子分型的意義是：更客觀(guān)地反映腫瘤分子生物學(xué)行為，指導個(gè)體化，精準的治療。總的來(lái)講，目前，分子分型對于指導子宮內膜癌個(gè)體化治療還遠遠不夠，但我們已經(jīng)前進(jìn)了一步。