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    作者：北京醫院神經(jīng)內科 李凱醫生

    2015年6月20-23日，歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )（European Acadamy of Neurology）第一屆年會(huì )在柏林召開(kāi)。第二天上午，來(lái)自德國維爾茨堡大學(xué)的Jens Volkmann教授做了精彩講座。德國的大學(xué)雖然知名度相對不及英美，但德國人做研究的態(tài)度非常嚴謹認真，很多工作其實(shí)還是做的很好的。

    這張圖很親切吧，還有Alexander的文章，已被引用六千余次。但凡寫(xiě)過(guò)帕金森（PD）文章的小伙伴們就算自己沒(méi)有引用過(guò)，應該也曾看別人引用過(guò)[1].話(huà)說(shuō)當年我遍尋互聯(lián)網(wǎng)，怎么都找不到全文，今天隨手谷歌搜索一下，居然得來(lái)全不費功夫，立馬下了下來(lái)，也算是紀念逝去的青春吧。

    這個(gè)通路細節什么的，誰(shuí)抑制誰(shuí)，誰(shuí)興奮誰(shuí)，根本記不住哇，但大家應該都知道直接通路易化運動(dòng)，間接通路抑制運動(dòng)。但，真的有這么簡(jiǎn)單嗎？從這個(gè)問(wèn)題開(kāi)始，Jens Volkmann教授帶你腦洞大開(kāi)。

    首先回答對經(jīng)典環(huán)路的質(zhì)疑，臨床中有兩點(diǎn)不符合，破壞PD患者丘腦，并不加重少動(dòng)癥狀；破壞內側蒼白球，非但不加重多動(dòng)癥狀，反而對此有所緩解。看來(lái)事情遠比我們一廂情愿想的復雜。（再次強調批判性思維，不要只知道傻傻的引用，文獻間矛盾很多的）。根據1994年Brain上發(fā)表的一篇文章，正常情況下在身體執行想要的動(dòng)作時(shí)，內側蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀帶的神經(jīng)元放電模式和需要進(jìn)行的運動(dòng)相匹配，該高高，該低低，適時(shí)易化正常運動(dòng)，抑制異常運動(dòng)；PD患者，內側蒼白球的活動(dòng)失去了正常的節律，可以理解為噪音太多了，正常聲音又爭不過(guò)，影響了正常運動(dòng)信號的傳遞，并且其他運動(dòng)相關(guān)結構在一種代償的狀態(tài)下運轉，比簡(jiǎn)單按照這個(gè)環(huán)路一根筋的抑制或興奮要復雜的多。這一段有點(diǎn)晦澀，大家可以參考原文，通篇看完會(huì )更好理解一些（我說(shuō)了這篇文獻有22頁(yè)你還會(huì )看么？）[2].

    但事實(shí)上呢，上一段只是解釋對經(jīng)典環(huán)路模式的兩點(diǎn)質(zhì)疑，真實(shí)世界要復雜的多。可尸檢只能觀(guān)察靜態(tài)的纖維聯(lián)系，活人又隔著(zhù)堅硬厚實(shí)的顱骨，這如何是好。幸好腦深部電**（DBS）的出現帶來(lái)了一個(gè)真誠的機會(huì )，講課這哥們及時(shí)珍惜這個(gè)機會(huì )，把DBS看成了360度全方位無(wú)死角研究皮質(zhì)基底節環(huán)路功能的利器。DBS可開(kāi)可關(guān)，再加上多巴胺能藥物可吃可不吃，這樣利用一下高中排列組合的知識，我們可以設計出四種情形的交互設計（DBS on+DRUG on,  DBS off+DRUG on, DBS on+DRUG off, DBS off+DRUG off），可以分別研究DBS和多巴胺能藥物對各種功能的影響，包括運動(dòng)功能，認知功能，行為癥狀（其實(shí)還可以包括別的非運動(dòng)癥狀，只不過(guò)他沒(méi)提），還可以結合PET、fMRI、TMS、EEG/MEG等研究背后的機制，從各個(gè)途徑獲取有關(guān)皮質(zhì)基底節環(huán)路的信息。下面舉幾個(gè)例子：
 

    大家都知道DBS和左旋多巴都可以改善PD的少動(dòng)癥狀，但二者有沒(méi)有區別呢？當然有了，下圖中A檢查前臂近端活動(dòng)，B檢查遠端手指的精細活動(dòng)，DBS主要改善前者，左旋多巴主要改善后者[3].

    PD步態(tài)的研究也很多了，文獻一大把，可病人動(dòng)的時(shí)候怎么能研究腦的活動(dòng)情況呢，這似乎像永動(dòng)機一樣不可能解決。既然不能完美解決，我們只好選擇將就，借用motor imagery（就是患者想象自己在走路）這個(gè)新興的工具，又用上PET或者fMRI這些高大上的檢查，就可以像研究認知一樣愉快的研究步態(tài)和不同腦區活動(dòng)的關(guān)系了[4].下圖，紅色是gait影響的區域，藍色是gait和STN-DBS存在交互作用的區域。
 

    看這篇文章的童鞋們當然知道STN-DBS可以改善PD的運動(dòng)癥狀，但其余的呢？Jens Volkmann教授一下子來(lái)了個(gè)華麗麗的認知行為方面的list,感興趣的小伙伴們慢慢研究去吧。

    很多關(guān)于DBS作用的研究只關(guān)注幾個(gè)月穩定后較術(shù)前有沒(méi)有變化，但如果仔細考慮術(shù)后腦局部損傷的恢復、DBS**參數的調整（綠色曲線(xiàn)）和抗PD藥物（黑色曲線(xiàn)）的減量，術(shù)后連續觀(guān)察會(huì )有獨特的意義，也可以從另一個(gè)角度研究皮質(zhì)基底節環(huán)路的功能。

    這次開(kāi)會(huì )給我的一個(gè)感觸是醫學(xué)研究永遠都可以不斷的細化，邊界不斷擴展，把之前不受重視的領(lǐng)域、曾經(jīng)的冷門(mén)換個(gè)角度炒一炒，就開(kāi)拓一個(gè)新的天地。比如DBS能改善少動(dòng)，這個(gè)大家都知道了，那么就進(jìn)一步研究到底如何改善少動(dòng)，和左旋多巴有何異同。本來(lái)我覺(jué)得那個(gè)DBS和左旋多巴的cross over設計方案平淡無(wú)奇，不就比較二者的作用么？沒(méi)想到這個(gè)方案一運用起來(lái)，威力巨大，可以產(chǎn)出這么豐碩的果實(shí)，簡(jiǎn)直是各路癥狀+不同細節+輔助檢查都可以拿來(lái)試上一把。

    1.Alexander, G.E., M.R. DeLong, and P.L. Strick, Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci, 1986. 9: p. 357-81.

    2.Marsden, C.D. and J.A. Obeso, The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson's disease. Brain, 1994. 117 （ Pt 4）： p. 877-97.

    3.Timmermann, L., et al., Differential effects of levodopa and subthalamic nucleus deep brain stimulation on bradykinesia in Parkinson's disease. Mov Disord, 2008. 23（2）： p. 218-27.

    4.Weiss, P.H., et al., Subthalamic nucleus stimulation improves parkinsonian gait via brainstem locomotor centers. Mov Disord, 2015.