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    獲得性血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的特征是血小板減少、無(wú)明顯誘因的微血管病溶血性貧血（MAHA），還可能包括發(fā)燒、輕度腎衰竭和神經(jīng)功能損傷。關(guān)于難治TTP患者的治療數據和共識有限。治療包括同時(shí)排除其它血小板減少癥和MAHA的誘因，還應考慮到其它療法。這篇文章描述了專(zhuān)家治療難治TTP患者的療法，并討論了利妥昔單抗、增加血漿置換、脾切除和免疫抑制的使用，包括環(huán)磷酰胺、長(cháng)春新堿和環(huán)孢霉素。本文還回顧了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潛在作用的最新研究，并探索新的治療方法，包括重組ADAMTS13和抗VWF療法。

    對PEX和皮質(zhì)類(lèi)固醇不反應且需要額外療法的患者比例為10%-42%.在很多文獻中，難治TTP定義為使用PEX之后4-7天血小板反應障礙，或接受標準療法的患者發(fā)生臨床惡化。對于可能為難治獲得性TTP的情況下，必須重新評估臨床方案以鑒定其它的血小板減少癥和MAHA誘因。在這種情況下，ADAMT13活性和抑制劑分析可能是最有效的。ADAMT13水平很低，抑制劑滴度高的患者很可能患有TTP,應當接受治療。ADAMT13水平不低的患者可能不患有TTP,應當評估其它血小板減少癥和MAHA的誘因。

    例如，初始對PEX反應，隨后惡化的患者應當評估敗血癥，因為血管相關(guān)感染或一些開(kāi)創(chuàng )性藥物比如抗生素會(huì )引發(fā)血小板減少癥。如果臨床再評估之后仍然診斷為難治TTP,并證實(shí)為ADAMTS13水平低的TTP,則應考慮免疫抑制藥物。目前信息有限，而且沒(méi)有關(guān)于免疫抑制藥物治療獲得性TTP的隨機對照試驗。即使較少的信息和共識對治療難治獲得性TTP也是有效的。

    【PEX耐藥的TTP治療方案】

    皮質(zhì)類(lèi)固醇

    皮質(zhì)類(lèi)固醇可用于獲得性TTP的緊急治療，而且應當與PEX一起使用。類(lèi)固醇可以抑制抗ADAMTS13自身抗體的產(chǎn)生。但是，這一知識的基礎還未被臨床試驗證實(shí)。對于獲得性TTP的初始治療，可使用強的松1 mg/kg/天治療所有患者。但是，對于急性難治患者，臨床上不穩定或有神經(jīng)學(xué)癥狀的患者可增加免疫抑制。

    一項隨機試驗比較了標準劑量（1 mg/kg/天）和較高劑量（10 mg/kg/天）靜脈注射甲基強的松龍的療效，結果顯示后者緩解率有顯著(zhù)改善。對于臨床惡化的患者，盡管使用標準劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，但是我們認為可使用大劑量甲基強的松龍1 g/天，共三天。

    每天兩次PEX

    每天兩次PEX是治療難治獲得性TTP的方案，雖然它的療效數具有限。每天兩次PEX可用于初始治療急性患者，這些患者對每天單劑量PEX反應，血小板計數迅速降低或發(fā)生新的神經(jīng)病學(xué)癥狀。在一項回顧性研究中，只有3/28名患者接受每天兩次的PEX并獲益。

    就像許多回顧性研究一樣，明顯的獲益是不確定的，因為其它療法的初始或加強療法通常同時(shí)使用。醫生通常使用每天兩次PEX治療難治患者。Cryosupernatant與VWF多聚體的相對不足有關(guān)，療效似乎與新鮮冰凍血漿治療TTP的療效等同。因此，至患者的血漿置換中，醫生通常使用新鮮冰凍血漿做置換液。

    利妥昔單抗

    利妥昔單抗通常用于治療難治或復發(fā)TTP,緩解率良好。大多數的數據是根據利妥昔單抗和其它免疫抑制藥物同時(shí)使用的病例報道和病例分析。一些深入研究為這一話(huà)題增加了其用于臨床表現的清晰度。在一些案例中，急性難治和/或復發(fā)TTP經(jīng)利妥昔單抗單藥治療后臨床緩解達到87%-100%,血小板恢復發(fā)生于首劑量后的11-14天。

    一項觀(guān)察性研究了21名接受利妥昔單抗治療難治TTP患者和歷史對照的療效，顯示緩解率為100%,血小板恢復時(shí)間減少，而對照組的緩解率為78%.抗ADAMTS13抗體消失，使用利妥昔單抗后，ADAMTS13活性水平顯著(zhù)改善。在缺乏隨機前瞻性試驗的情況下，很難確定，但是現有數據表明利妥昔單抗可能增加ADAMTS13活性，降低血小板計數反應事件，降低PEX的持續時(shí)間，而且可能預防復發(fā)。根據醫生觀(guān)點(diǎn)，如果患者對PEX和類(lèi)固醇不反應，可以使用利妥昔單抗治療難治獲得性TTP患者。

    利妥昔單抗的最佳劑量、輸注時(shí)間、維持療法的作用和長(cháng)期不良反應仍存在一些疑問(wèn)。最常用的劑量為375 mg/m2/周，共4周。這一劑量是基于治療淋巴瘤的劑量。不同小組嘗試了其它劑量治療TTP,包括第0, 3, 7和14天使用利妥昔單抗375 mg/m2.外周CD201 B細胞損耗發(fā)生于中位3天（1-14天）后。但是，利妥昔單抗對淋巴結、組織和脾中B細胞清除的作用尚不清楚。

    一項初始研究評估了利妥昔單抗（100 mg/周，共四次劑量）作為PEX和皮質(zhì)類(lèi)固醇的附屬藥物治療TTP的療效。由于PEX治療時(shí)，65%的利妥昔單抗被移除，因此利妥昔單抗給藥頻繁程度高于每周一次可能更加有效。然而，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)確定最佳劑量和利妥昔單抗和PEX的服藥安排。利妥昔單抗通常耐受性良好，但是會(huì )產(chǎn)生輸注反應。接受利妥昔單抗治療的患者發(fā)生罕見(jiàn)嚴重并發(fā)癥，包括進(jìn)展性多病灶腦白質(zhì)病、帶狀皮疹橫貫性脊髓炎、腦炎、截癱、乙型肝炎再激活和心臟毒性。但是，大多數接受利妥昔單抗治療的TTP患者并發(fā)癥并未報道。

    在現行實(shí)踐中，當PEX治療4-7天后未發(fā)生血小板反應，或PEX和皮質(zhì)類(lèi)固醇治療期間發(fā)生臨床惡化時(shí)，可以考慮使用利妥昔單抗治療TTP患者。劑量為375 mg/m2/周，共4周，測定PEX治療時(shí)間，以便利妥昔單抗輸注后使用PEX;通常利妥昔單抗使用24小時(shí)后使用PEX.

    編譯自：How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6