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    作者：Anthony Carnicelli, MD
    引 言

    心臟瓣膜病（VHD）是導致心臟病發(fā)病與死亡的一種常見(jiàn)原因。目前的數據顯示，美國VHD的總患病率估計為2.5%,在超過(guò)75歲的人口中估計患病率高達13.3%.

    VHD常見(jiàn)的治療方法為使用機械瓣或人工生物瓣進(jìn)行手術(shù)修復，該方法術(shù)后療效一直都在穩步提高。觀(guān)察性數據顯示，使用生物瓣的手術(shù)數量在穩步增加，而使用機械瓣相應減少。這或許是因為生物裝置技術(shù)一直在進(jìn)步，而且老年人做瓣膜置換的手術(shù)率提高了，而給老年人做手術(shù)時(shí)，醫生更傾向于使用生物瓣。

    血栓形成、栓塞并發(fā)癥、凝血相關(guān)的出血是目前VDH術(shù)后造成發(fā)病和死亡最普遍的因素。無(wú)論是使用機械瓣或是生物瓣，在術(shù)后三個(gè)月內發(fā)生血栓形成并發(fā)癥的風(fēng)險最大，而使用機械瓣的患者，該風(fēng)險會(huì )伴隨終生。此外，VHD患者（尤其是涉及二尖瓣的）常發(fā)生心律不齊，即房顫，因此大部分患者需終身接受抗凝治療。所以，使用適合的抗凝技術(shù)，將術(shù)后血栓生成并發(fā)癥發(fā)生率降到最低，將出血相關(guān)風(fēng)險保持在可接受范圍，就尤為重要了。

    機械瓣膜置換

    美國胸科醫師學(xué)會(huì )（ACCP）和美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）/美國心臟病協(xié)會(huì )（AHA）就在使用機械瓣裝置進(jìn)行瓣膜修復后該如何抗凝提出了建議（見(jiàn)表1、表2），這些建議幾乎相同。兩個(gè)指南提出的治療主體方案都是長(cháng)時(shí)間使用維生素K拮抗劑（VKA）。VKA用于機械瓣膜置換患者的獲益是顯著(zhù)的。1994年曾有過(guò)薈萃分析，與不抗栓相比，VKA治療結果顯示出具顯著(zhù)的統計學(xué)意義的全身性血栓形成率下降（每年每百個(gè)病人中出現4.0例降至1.0例）、總血栓栓塞風(fēng)險下降（每年每百個(gè)病人中出現8.6例降至1.8例）和瓣膜血栓形成風(fēng)險下降（每年每百個(gè)病人中出現1.8例降低至0.2例）。VKA治療在全身性血栓形成的風(fēng)險（每年每百個(gè)病人中出現1.8;95%CI 1.7-1.9例與每年每百個(gè)病人中出現7.5;95%CI 5.9-9.4例）和瓣膜血栓形成風(fēng)險（每年每百個(gè)病人中出現0.2; 95% CI 0.2-0.2例與每年每百個(gè)病人中出現1.0; 95%CI 0.4-1.7例）方面也優(yōu)于單獨給予阿司匹林。進(jìn)行機械瓣膜治療并接受VKA治療的患者出現大出血的風(fēng)險在每年每百個(gè)病人中出現1.2 - 2.6例。   

    后續研究顯示，對使用機械瓣的患者，VKA+阿司匹林組的血栓栓塞風(fēng)險及死亡率比單獨VKA治療更低（VKA+阿司匹林組全身性栓塞的風(fēng)險降低了65%）。因此，最新的ACC/AHA和ACCP指南，均推薦所有使用機械瓣的患者服用阿司匹林50-75mg/日，但同時(shí)必須要考慮到患者的出血風(fēng)險。

    研究者們曾嘗試為使用機械瓣的患者提供更多抗凝選擇，但并未成功。達比加群與華法林對使用機械瓣患者的比較試驗（RE-ALIGN）中，研究者將接受主動(dòng)脈瓣或二尖瓣置換、術(shù)后少于7天或≥3個(gè)月的患者隨機分組，分別服用根據腎功能確定給藥量的達比加群（肌酐清除率<70 mL/min:150mg bid;肌酐清除率70-109 mL/min:220mg bid;肌酐清除率≥100 mL/min:300mg bid）或華法林（INR范圍2.0-3.0或2.5-3.5,根據血栓栓塞風(fēng)險確定）。試驗由于達比加群組患者血栓栓塞生成事件（HR 1.94; 95%CI, 0.64-5.86; P=0.24）和出血事件過(guò)多（HR 2.45; 95%CI 1.23-4.86; P=0.01）而提前終止。

    因此，ACCP推薦接受機械主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行目標INR為2.5（范圍在2.0-3.0間）的VKA治療、接受機械二尖瓣患者進(jìn)行目標INR為3.0（范圍在2.5-3.5間）的VKA治療（見(jiàn)表1）。對于出血風(fēng)險低的患者，ACCP推薦加用抗血小板藥物，如低劑量阿司匹林（50-100 mg/日）。

    ACC/AHA心臟瓣膜病患者治療指南推薦使用機械主動(dòng)脈瓣且無(wú)額外危險因素的患者進(jìn)行目標INR為2.5的VKA治療（見(jiàn)表2）。額外危險因素定義為房顫、既往血栓栓塞、左心室功能紊亂易凝血狀態(tài)。對于使用機械二尖瓣、老一代機械主動(dòng)脈瓣，或使用任何一種機械主動(dòng)脈瓣且具有額外危險因素的患者，推薦目標INR為3.0的VKA治療。推薦所有使用機械瓣膜的患者除華法林外，再加用抗血小板治療（阿司匹林75-100 mg/日）。

    人工生物瓣置換術(shù)

    接受人工生物瓣置換術(shù)后，最理想的抗栓治療和治療時(shí)長(cháng)尚不明確。有研究表明，生物瓣會(huì )增加患者術(shù)后頭三個(gè)月的血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，但和機械瓣比起來(lái)這種風(fēng)險已經(jīng)有所降低了。據報道，采用人造生物裝置進(jìn)行瓣膜修復后，血栓性卒中發(fā)病率大約為每年0.2%-3.3%,但是在二尖瓣進(jìn)行瓣膜置換術(shù)后，比起主動(dòng)脈瓣置換，這一發(fā)病風(fēng)險率會(huì )有不成比例的升高。對于竇性心律正常的患者，卒中的發(fā)病率更低（每年0.2%-0.7%）。研究人員提出了這樣一種理論：植入人造生物瓣后，早期容易形成血栓，主要是因為術(shù)后早期縫合部位尚未完全內皮化。因此，現在普遍認為在接受了人造生物瓣置換術(shù)后短期內，至少應當輔以一定程度的抗血栓和（或）抗血小板治療。

    有些研究提出了這樣的疑問(wèn)：人造生物瓣置換術(shù)后，是否還需要傳統VKA抗凝治療？Sundt等在2005年回顧性研究中，對比了1151名患者在人造生物瓣置換術(shù)后接受華法林抗凝和不接受華法林抗凝（***于阿司匹林）的效果，發(fā)現在術(shù)后局部缺血性腦血管疾病的發(fā)病率上，兩組并無(wú)差異。同時(shí)，兩組在術(shù)后出血并發(fā)癥上也沒(méi)有顯著(zhù)差異。與之類(lèi)似的一項回顧性隊列研究對比了4075名患者接受華法林與不接受華法林治療的效果（***于阿司匹林療法）；結果表明，不接受華法林治療的患者組術(shù)后卒中、血栓事件和心血管死亡風(fēng)險均顯著(zhù)升高，術(shù)后30-89天和術(shù)后90-179天兩組均是如此。術(shù)后30-89天患者若不連續接受華法林治療，出血發(fā)生率會(huì )顯著(zhù)升高（校正后的發(fā)病率為[AIRR]2.32;95%CI 1.28-4.22），據此，作者認為造成這一現象的原因在于：不連續接受華法林治療的患者中包括了出血并隨后停止華法林治療的患者。正如我們所預料，接受不連續華法林治療的患者在365天后出血率有所降低（第365-729天接受不連續治療的患者 AIRR 0.40;95% CI 0.22-0.73）。基于以上這些不一致的數據，醫生們也無(wú)法在人造生物瓣置換術(shù)后VKA抗凝治療的作用上達成一致。

    另一項回顧性隊列研究對比了65歲以上患者單獨接受阿司匹林治療和接受阿司匹林+華法林治療的效果，共入組患者數超過(guò)25000人。阿司匹林+華法林治療組比阿司匹林組調整后的死亡率（RR 0.80;95%CI 0.66-0.96）和栓塞發(fā)生率（RR 2.8;95%CI 2.18-3.6）均顯著(zhù)降低。值得注意的是，為應對死亡率與血栓栓塞風(fēng)險而進(jìn)行的華法林、阿司匹林治療人數分別為153和212,在這之中有55人受到出血風(fēng)險的威脅。這些患者中發(fā)生出血后大多數都需要重新收住院，這一結果也與收住院后隨之兩周內的3.5%絕對死亡風(fēng)險有一定聯(lián)系。

    Brennan等人發(fā)現，單獨接受阿司匹林治療和單獨接受華法林治療相比，在死亡風(fēng)險和栓塞發(fā)生率上并無(wú)顯著(zhù)差異。但有趣的是，單獨接受華法林治療的患者與單獨接受阿司匹林治療的患者相比，并未發(fā)現額外的出血風(fēng)險。

    ACCP（見(jiàn)表3）和ACC/AHA（見(jiàn)表4）指南對于人造生物瓣置換術(shù)后抗栓治療的推薦上多少有些不一致。ACCP現在推薦的是對于術(shù)后頭三個(gè)月的患者給予VKA治療，目標INR為2.5（范圍 2.0-3.0）。對于采用接受生物主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者，ACCP建議在術(shù)后的頭三個(gè)月給予阿司匹林（50-100mg/日）而非VKA;因為這些患者并沒(méi)發(fā)現其他的抗凝治療指征（如心房節律異常、血栓栓塞病史等）。如果患者依然未出現確鑿的抗凝治療指征，ACCP建議在術(shù)后頭三個(gè)月過(guò)后依然采取連續的阿司匹林治療而不是VKA.

    2014年的ACC/AHA指南中并沒(méi)有支持人造生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后接受VKA治療的I級推薦；但對二尖瓣生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后頭三個(gè)月接受VKA治療給出了IIA級推薦，對于主動(dòng)脈生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后頭三個(gè)月接受VKA治療給出了IIB級推薦。同時(shí)，不論患者是否接受抗凝治療，均推薦給予阿司匹林75-100mg/日。指南中就阿司匹林在該人群中應用時(shí)長(cháng)并未給出明確的推薦。

    ACC/AHA指南將抗栓治療策略的選擇主動(dòng)權交給了每一位醫生。可能會(huì )影響醫生決策的因素包括所在單位差異導致的決策結果、患者對于藥物治療的依從性、醫生可能存在的經(jīng)驗主義、地域特點(diǎn)以及患者個(gè)人偏好等。阿司匹林使用時(shí)間與強度也同樣由每位醫生決定。在A(yíng)CTION? Registry -GWTG?試驗結果中，就沒(méi)有明確指出在人造生物瓣置換術(shù)后，患者該選用哪種術(shù)后抗栓藥物。這表明，不同醫療機構間術(shù)后治療方案的選擇存在相當大的差異。一份旨在于評估人造生物瓣置換術(shù)后治療策略選擇差異性的問(wèn)卷調查了13個(gè)國家49個(gè)不同醫療中心醫生的反饋。結果表明，43%的治療中心選擇VKA,33%選擇阿司匹林，20%選擇VKA和阿司匹林，4%的治療中心在術(shù)后3個(gè)月內不選擇任何治療策略。抗栓治療選擇上的差異不僅存在于不同國家，在同一國家不同醫療中心也存在差異，更有一些情況下在同一家醫療機構中不同的醫生也會(huì )選擇不同的術(shù)后治療策略。

    當前，抗血栓治療有許多選擇，研究人員也尚未確定非VKA口服抗凝藥（新型口服抗凝藥，NOAC）在人造生物瓣置換術(shù)中的作用。直到今天，仍沒(méi)有大型的臨床隨機試驗去解決這一問(wèn)題。然而，大量的資料表明，在頭對頭試驗中非VKA口服抗凝藥（NOACs）在治療非瓣膜性房顫方面，安全系數比華法林更高。值得注意的是，“使用阿哌沙班以減少房顫患者中風(fēng)和其他血栓事件”（ARISTOTLE）試驗和“對心梗患者房顫-溶栓使用Xa因子下一代有效抗血凝48”（ENGAGE AF-TIMI 48）試驗，均評估了已有人造生物瓣膜的患者在服用阿哌沙班和愛(ài)多沙班時(shí)的安全程度和效率水平。我們對這些試驗的數據拭目以待。據此提出這樣一個(gè)相關(guān)的問(wèn)題：那些接受了人造生物學(xué)瓣膜置換術(shù)的患者如果術(shù)后出現了早期竇性節律，用NOACs治療，是否安全并高效？旨在于研究NOACs的作用和價(jià)值的試驗還需要幾年的時(shí)間才能完成，也因此，不久的將來(lái)我們如何選擇最優(yōu)術(shù)后抗血栓治療方案，仍舊無(wú)法確定。

    編譯自：Anticoagulation for Valvular Heart Disease. Acc. May 18, 2015