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    1998年，人單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）成為治療女性人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌的巨大轉折。曲妥珠單抗聯(lián)合標準化療，不僅顯著(zhù)提高了轉移癌患者的無(wú)病生存率 ,還創(chuàng )造了轉移性乳腺癌治療上的空前生存優(yōu)勢。曲妥珠單抗很快成為治療標準，引領(lǐng)了多項相關(guān)試驗。試驗將這一靶向藥物加入到對激素治療明顯耐藥的浸潤癌的輔助治療中。自此以后，曲妥珠單抗就一直展現出對患者的良好效果，但是耐藥性仍會(huì )發(fā)生：轉移癌患者的中位生存期為25個(gè)月，但25%的患者會(huì )出現病情反復，這表明我們急需新的或是能更精確抗HER2的治療藥物。來(lái)自紐約大學(xué)朗格尼醫學(xué)中心的副教授Komal Jhaveri總結了HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的新進(jìn)展，詳情如下：

    抗HER2的新策略

    所以，我們要做些什么？好消息是，隨著(zhù)臨床試驗的良好結果，對于我們能為患者提供什么又迅速有了新的展望。近五年來(lái)，新的靶向治療和聯(lián)合治療方法應運而生，起初是聯(lián)合應用拉帕提尼及化療，拉帕提尼是一種針對HER2及表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的雙重酪氨酸激酶抑制劑。最近，帕妥珠單抗，一種HER二聚作用抑制劑，在2012年得到許可成為治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的一線(xiàn)藥物。這一決定以國際CLEOPATRA試驗的三期臨床結果為依據，綜合了250個(gè)醫療中心的800位患者。2011年5月，這一試驗的初步分析結果顯示，與安慰劑/曲妥珠單抗/多西他賽治療組相比，以多西他賽/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗作為一線(xiàn)治療的患者其無(wú)進(jìn)展生存率得到改善，其總生存率也有改善的趨勢。

    2014年馬德里ESMO會(huì )議上，CLEOPATRA的研究者報告了OS的最新結果。在中位時(shí)間為50個(gè)月（從0個(gè)月到70個(gè)月）的隨訪(fǎng)期間，安慰劑組的OS中值為40.8個(gè)月，帕妥珠單抗組的OS中值為56.5個(gè)月，二者相差了15.7個(gè)月。在一線(xiàn)治療中OS為56.5個(gè)月，這一效果是空前的，其證明了聯(lián)合帕妥珠單抗這一治療方案的價(jià)值。帕妥珠單抗也迅速得到批準應用于新輔助治療，APHINITY試驗正在對輔助治療中，聯(lián)合應用一年帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療效果進(jìn)行評估。

    抗體-藥物偶聯(lián)

    研究的另一成果在于開(kāi)辟了抗體-藥物偶聯(lián)這一新領(lǐng)域，紐約大學(xué)醫學(xué)中心的勞拉和艾薩克波爾馬特癌癥中心認為抗體藥物偶聯(lián)的發(fā)展將具有積極意義。抗體-藥物偶聯(lián)是一種新的分子形式即一個(gè)抗癌藥物分子以化學(xué)方式連接上一個(gè)單克隆抗體。這種藥物設計使單克隆抗體能夠直達腫瘤細胞，在正常細胞免受攻擊的同時(shí)，加強了單克隆抗體的細胞毒性作用。此外，我們相信，這種偶聯(lián)形式將產(chǎn)生協(xié)同作用，即加強了化療藥物的敏感性及其治療作用。

    T-DM1（曲妥珠單抗，emtansine）就是一種新型的抗體-藥物偶聯(lián)。T-DM1的一部分為單克隆抗體（曲妥珠單抗），一部分為細胞毒性抗微管藥物（DM1），其將在靶細胞內被釋放。在2013年，FDA已批準T-DM1用于HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的治療，這類(lèi)患者應用T-DM1治療的條件是其先前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療，或是在局部進(jìn)展性或轉移性乳腺癌的治療中出現病情進(jìn)展，或是其在疾病早期階段進(jìn)行6個(gè)月的曲妥珠單抗輔助治療。T-DM1相關(guān)性研究其前景是十分光明的，在波爾馬特癌癥中心，我們小組已對T-DM1與其他靶向藥物的聯(lián)用進(jìn)行了研究，以求克服曲妥珠單抗在治療轉移癌時(shí)發(fā)生的耐藥，從而進(jìn)一步改善耐藥患者的治療結局。目前，HER2耐藥最具特點(diǎn)的發(fā)生機制為PI3K/AKT/ mTOR作用通路的超活化。我們有一個(gè)設想即在用T-DM1阻斷HER2的同時(shí)，應用依維莫司，一種mTOR阻斷劑來(lái)阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路，這將會(huì )是更加安全并有效的，所以我們將計劃開(kāi)展關(guān)于聯(lián)合應用T-DM1和依維莫司的Ib期臨床試驗。

    要明確的是，在這項以我作為主要研究人員的臨床試驗中，我們的長(cháng)期目標是辨認出那些最可能受益的患者。為了達到這個(gè)目標，我們已計劃進(jìn)行腫瘤活檢，以更加深入地理解假定的靶點(diǎn)及聯(lián)合應用T-DM1和依維莫司后出現應答及耐藥的分子基礎。我們預計這項試驗將在2014年底開(kāi)展。憑借豐富的專(zhuān)業(yè)知識，我被推選為創(chuàng )新性國家癌癥研究所MATCH（治療選擇的分子分析）試驗的主要國家臨床試驗研究員，重點(diǎn)負責T-DM1/HER2擴大試驗組。

    熱休克蛋白

    在波爾馬特癌癥中心，應用了熱休克蛋白的治療方法也處于積極探索階段。在正常條件下，熱休克蛋白可保護細胞內維持穩態(tài)的分子。然而，在癌癥患者體內，高于正常水平的熱休克蛋白會(huì )允許腫瘤細胞進(jìn)行生長(cháng)和增殖。

    我的研究小組主要致力于熱休克蛋白HSP90抑制劑的研究，以求耗盡細胞內過(guò)量的熱休克蛋白，這些蛋白很多都是對腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著(zhù)重要作用的癌基因產(chǎn)物。尤其是HER2,HER2是最敏感的HSP90客戶(hù)蛋白之一，臨床預實(shí)驗數據證明當HSP90抑制劑與細胞毒性化療藥物聯(lián)合應用時(shí)，腫瘤將對治療藥物更加敏感。作為新型HSP90抑制劑ganetespib I期臨床試驗的主要研究成員，我們小組與Shanu Modi博士領(lǐng)導的紀念斯隆凱特林研究小組一起研究了ganetespib聯(lián)合紫杉醇和曲妥珠單抗對進(jìn)展性或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療效果。確定ganetespib是一種安全并可耐受的HSP90抑制劑是開(kāi)展這項三藥聯(lián)合治療方案II期臨床試驗的第一步，這項試驗將會(huì )為HSP90抑制劑獲得許可用于HER2陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌的治療提供一條途徑。

    其他酪氨酸激酶抑制劑

    我還作為合作研究者與來(lái)自達納法博癌癥中心的Nancy U. Lin（醫學(xué)博士）一同加入了一項I/II臨床試驗，旨在研究小分子激酶抑制劑KD019和曲妥珠單抗聯(lián)合治療方案對女性轉移癌患者的治療效果。KD019是一種口服藥物，其作用于4條不同的通路，包括HER2陽(yáng)性乳腺癌的生長(cháng)通路。臨床預試驗表明KD019可以穿透血腦屏障。其在患者全身及大腦中都表現出良好的安全性、可耐受性及有效性，這將使女性腦轉移癌患者得到更好的治療。總之，這些試驗不僅加強了我們對HER2陽(yáng)性乳腺癌生物學(xué)行為的了解，也為我們的患者提供了一批新的靶向治療藥物，或許這些藥物很快就會(huì )出現在制藥公司的生產(chǎn)線(xiàn)中。