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    ETBR是一種能激活RAF/MEK信號轉導的G蛋白偶聯(lián)受體，與正常皮膚相比，它在轉移性黑色素瘤中過(guò)度表達。基因泰克公司（Genentech）采用Seattle Genetics ADC技術(shù)研發(fā)的DEDN6526A是一種將抗有絲分裂藥物monomethyl auristatin E （MMAE）附著(zhù)到人源化IgG1 抗ETBR抗體上的ADC,可以作為黑色素瘤的靶向化療藥物。ETBR“調節了黑色素細胞前體在胚胎發(fā)育過(guò)程中從神經(jīng)嵴開(kāi)始的移行和增殖。它與黑色素細胞的惡性轉化以及轉移擴散增強相關(guān)。”

    來(lái)自田納西州Nashville 市Sarah Cannon 研究所的Jeffrey R. Infante博士報告稱(chēng)，超過(guò)一半的受試者之前已經(jīng)接受過(guò)3種以上的治療，70%之前已經(jīng)接受過(guò)2種或2種以上的治療。8例受試者為眼黑色素瘤，3例為粘膜黑色素瘤。以0.3 mg/kg為初始劑量，然后逐步增加劑量，中位給藥次數為6次。最大耐受劑量確定為2.4 mg/kg。

    24例受試者有完整的影像學(xué)數據。在19例接受了DEDN6526A 1.8 g/kg 或以上劑量的受試者中，12例都觀(guān)察到了臨床效益。在這12例受試者中，4例獲得了完全應答（2例皮膚黑色素瘤，2例粘膜黑色素瘤）。Infante博士指出：“這似乎與患者是否存在BRAF突變或者既往是否接受過(guò)易普利單抗治療無(wú)關(guān)。”另外8例受試者疾病穩定至少6個(gè)月。Infante博士評論道：“如果患者能堅持用藥6個(gè)月，那么這對于早期I期試驗來(lái)說(shuō)很可能是意義重大的臨床效益了。”

    DEDN6526A這樣的抗體-藥物偶聯(lián)物“看起來(lái)頗有前景”,但試驗中采用的生物標志物尚未充分開(kāi)發(fā)。他說(shuō)：“成熟的生物標志物很可能具有不錯的預測價(jià)值。”

    Middleton博士及其同事開(kāi)展了一項I期劑量遞增試驗，采用的是標準3+3隊列設計，以各種部位的黑色素瘤患者為研究對象，包括肺、肝臟、淋巴系統以及各種軟組織。所有受試者先接受IMCgp100 5 ng/kg單次給藥，然后觀(guān)察30天。30天的觀(guān)察期之后，只要受試者可以繼續獲得臨床效益，則繼續給藥6次，每周一次，然后休息4周。Middleton博士說(shuō)：“為了確定最大耐受劑量，我們開(kāi)展了一項擴展隊列研究以便更加詳細地了解藥效學(xué)、臨床療效和安全性信息。” 他指出，該試驗總共評估了8個(gè)隊列。受試者均為4期或不可切除3期黑色素瘤患者，HLA-A2陽(yáng)性，并且美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分為0分或1分。

    研究者采用的是IMCgp100 4小時(shí)輸注給藥，然后住院觀(guān)察48小時(shí)。在這48小時(shí)內，研究者開(kāi)展了廣泛的安全性評估以及藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)分析，包括詳細的聽(tīng)力和眼科檢查。Middleton博士說(shuō)：“由于我們采用的初始劑量很小，所以我們說(shuō)，如果沒(méi)有發(fā)現毒性，我們會(huì )把劑量增加3倍，然后再根據安全性和藥動(dòng)學(xué)特征縮小每次的增量。”

    劑量限制性毒性定義為給藥后8天內出現的與藥物相關(guān)的毒性。任何3級或3級以上毒性事件將被視為劑量限制性毒性。

    在該試驗的40例受試者中，男性占23例，平均年齡為59歲。研究者在劑量達到45 ng/kg時(shí)開(kāi)始觀(guān)察到毒性，“表現為皮疹，會(huì )持續幾個(gè)小時(shí)，也可能持續至第二天。”“當劑量達到135 ng/kg時(shí)，皮疹范圍變得更廣了，盡管仍然是一過(guò)性的，于是我們放慢了隊列間劑量增加的速度。” 405 ng/kg隊列的1例患者和900 ng/kg隊列的2例患者在給藥后10——12小時(shí)出現了3級低血壓。這在一定程度上讓研究者把不耐受劑量確定為900 ng/kg,最大耐受劑量確定為600 ng/kg.

    在最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中，最常見(jiàn)的不良事件是瘙癢性皮疹，“往往面積較廣，伴有水腫，可能出現在眼眶周?chē)约案鼜V的區域”.Middleton博士指出：“但這都是一過(guò)性的；通常會(huì )在48——72小時(shí)內消退，并且之后再給藥也不會(huì )導致其加重。”試驗中有1例患者出現了低血壓。該患者在強化支持性護理后順利恢復。藥動(dòng)學(xué)評估提示該患者有淋巴細胞遷移、中性粒細胞增多和C反應蛋白增高的證據。

    基于最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中10例受試者的療效結果顯示，有證據提示“顯著(zhù)且持久的臨床應答，尤其是2例在劑量遞增階段接受給藥的患者。”這2例患者達到了RECIST的應答標準。

    Middleton博士及其同事目前正在當前劑量水平下繼續開(kāi)展擴展試驗，治療前強制進(jìn)行腫瘤活檢，并對每周給藥一次的方案進(jìn)行評估。其目的是為了確定IMCgp100的最佳給藥方案。該試驗預計在2015年完成。