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    國際著(zhù)名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)接收并在線(xiàn)發(fā)布了關(guān)于第四軍醫大學(xué)的研究人員的一項研究。研究證實(shí)，c-Myc介導microRNA-101表觀(guān)遺傳沉默導致了肝癌中多條信號通路異常調控。

    第四軍醫大學(xué)的楊安鋼教授和張瑞博士是這篇論文的共同通訊作者。楊安鋼教援是我國著(zhù)名的免疫學(xué)專(zhuān)家，其主要從事腫瘤和病毒感染的分子免疫和靶向治療研究。在國際SCI期刊發(fā)表文章80多篇。

    近年隨著(zhù)腫瘤研宄的深入，miRNA已經(jīng)成為腫瘤生物治療領(lǐng)域的一個(gè)新亮點(diǎn)，越來(lái)越引起研宄人員的關(guān)注。miRNAs調控是一種與RNA干擾既相似又有本質(zhì)區別的基因表達調控方式。miRNAs能抑制許多癌基因和抑癌基因從而在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起重要的作用。從miRNAs的轉錄、加工、成熟到作用于靶mRNAs的過(guò)程中，轉錄因子、miRNAs和靶基因之間組成錯綜復雜的調控網(wǎng)路。

    癌基因c-Myc編碼一個(gè)保守的、具有螺旋-環(huán)-螺旋及亮氯酸拉鏈結構的蛋白分子，它在多種癌組織中異常表達，與癌細胞的增殖、腫瘤血管生成及癌細胞轉移等密切相關(guān)。作為轉錄調控因子，c-Myc能與其它輔調節因子如Max形成異源二聚體并調控上百種基因的表達。研究發(fā)現，c-Myc調控miRNA是c-Myc調控網(wǎng)絡(luò )的重要組成部分，它能改變miRNA的表達譜，促進(jìn)癌癥發(fā)生。但目前對于其潛在機制仍知之甚少。

    miR-101是近年來(lái)發(fā)現的一個(gè)重要腫瘤抑制miRNA，其具有雙重的作用：促進(jìn)細胞干細胞化和轉移。通過(guò)抑制EZH2的表達，miR-101不僅可以控制腫瘤小的增殖，還可控制其轉移和侵襲能力。研究證實(shí)，miR-101在一些胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結腸癌中顯著(zhù)低表達，甚至在胰腺癌的轉移灶中不表達。因此，miR-101表達量下降與腫瘤的生長(cháng)與轉移密切相關(guān)。

    在這篇文章中研究人員報告稱(chēng)，證實(shí)c-Myc致癌轉錄因子與核心蛋白復合體PRC2(Polycombrepressivecomplex2)的核心酶蛋白EZH2發(fā)生了物理互作。在人類(lèi)肝癌中，抑癌miR-101以一種c-Myc介導的方式受到了PRC2復合物的表觀(guān)遺傳抑制。由于miR-101反過(guò)來(lái)可抑制PRC2的兩個(gè)亞基：EZH2和EED的表達，由此生成了一個(gè)調控肝癌形成過(guò)程的雙負反饋環(huán)。他們發(fā)現，恢復miR-101表達可通過(guò)抑制包括STMN1、JUNB和CXCR7在內的一群癌基因，抑制肝癌細胞的多種惡性表型，通過(guò)抑制PRC2激活可進(jìn)一步提高內源性miR-101的表達。此外，研究人員還證實(shí)在肝癌樣本中共表達c-Myc和EZH2與miR-101較低水平表達，以及肝癌患者不良預后密切相關(guān)。

    這些研究結果表明，c-Myc與包含EZH2的PRC2復合物協(xié)同作用在肝癌形成過(guò)程中沉默了腫瘤抑制性的miRNAs，從而為人糞肝癌提供了一些有前景的候選治療靶點(diǎn)。