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　　終末期腎病發(fā)病率和死亡率的大量增加，腎臟替代治療的昂貴費用給患者和社會(huì )造成沉重負擔。延緩慢性腎臟病進(jìn)展為終末期腎病是我們面臨的一大挑戰。盡管適當的控制血壓、應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、限制蛋白攝入是目前延緩慢性腎臟病進(jìn)展的主要措施，但效果有限。第四軍醫大學(xué)西京醫院腎內科主任王漢民教授說(shuō)，慢性腎臟病進(jìn)展與腎性貧血有密切關(guān)聯(lián)，近期研究提示，重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）能有效治療腎性貧血，現已成為延緩慢性腎臟病進(jìn)展的主要措施之一。

　　慢性腎臟病進(jìn)展會(huì )產(chǎn)生腎性貧血

　　王漢民教授指出，各種腎臟病進(jìn)展到慢性腎功能不全，如糖尿病腎病患者腎小球濾過(guò)率（GFR）<45毫升/分鐘或非糖尿病腎病患者GFR<30毫升/分鐘時(shí)，就會(huì )出現貧血（男性及絕經(jīng)女性血紅蛋白<120克/升，絕經(jīng)期前女性及青春期前患者<110克/升）。在能排除其他因素（如消化道出血、缺鐵、營(yíng)養不良等）導致的貧血時(shí)，多考慮為腎性貧血。腎性貧血的主要發(fā)生機制是腎臟產(chǎn)生促促紅細胞生成素（EPO）減少，大約90%的促促紅細胞生成素由腎臟皮質(zhì)及外髓部腎小管周?chē)拿氀軆绕ぜ毎a(chǎn)生，慢性腎臟疾病是由于腎間質(zhì)纖維化和腎小管周?chē)氀艿臄盗繙p少破壞了該促紅細胞生成素的生成位點(diǎn)，導致促紅細胞生成素產(chǎn)生減少。各種慢性腎臟疾病進(jìn)展到一定階段均易出現不同程度的貧血，但早期患者多無(wú)癥狀，只有定期檢查和評估，才能早期發(fā)現腎性貧血，及時(shí)治療，減少各種并發(fā)癥的發(fā)生，降低經(jīng)濟負擔。

　　治療腎性貧血延緩疾病進(jìn)展

　　王漢民教授介紹，腎間質(zhì)纖維化在慢性腎臟病的進(jìn)展中具有重要作用。腎間質(zhì)纖維化除導致腎小管毀損外，還使腎小管周?chē)氀艿臄盗繙p少，血小板反應素-1過(guò)度產(chǎn)生，血管內皮細胞生長(cháng)因子（VEGF）合成減少，腎小管及腎小管周?chē)氀茏枞又啬I小管細胞的缺血性損害和氧供給的減少，而且殘存的腎小管細胞可增加氧的消耗。腎小管周?chē)氀艿淖枞稍黾幽I小球毛細血管的壓力，最終導致腎小球硬化。

　　慢性腎臟病進(jìn)展的最終組織學(xué)特征表現為腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。腎單位毀損是慢性腎臟病發(fā)展的直接后果。動(dòng)物實(shí)驗顯示，大部分腎切除大鼠，其腎單位減少導致腎小球毛細血管壓力增加，殘余腎小球肥大，足細胞損傷和細胞外基質(zhì)產(chǎn)生過(guò)度。在這一過(guò)程中，血小板源生長(cháng)因子（PDGF）和β轉化生長(cháng)因子（TGF-β）起著(zhù)重要作用。ACEI類(lèi)藥物或低蛋白食物就可防止腎小球硬化的發(fā)生。

　　在rHuEPO問(wèn)世之前，人們曾用多種貧血治療藥物（如鐵劑、葉酸和維生素B12等）治療腎性貧血，但療效均不理想，rHuEPO的應用使腎性貧血的治療效果大為改觀(guān)。目前已知，糾正貧血能增加組織氧的供應并減輕低氧；血紅蛋白的提高有助于腎組織的氧傳送，從而減輕腎組織破壞，延緩慢性腎病進(jìn)展。動(dòng)物試驗證實(shí)，給予慢性腎功能衰竭大鼠rHuEPO治療，8周后其血紅蛋白顯著(zhù)提高，腎功能明顯改善，腎臟病理?yè)p害明顯減輕。研究結果顯示，應用rHuEPO治療的大鼠血清及腎組織中血紅蛋白氧合酶-1的活性與表達明顯增高，從而增加腎小管上皮細胞的抗炎能力。

　　有研究發(fā)現，促紅細胞生成素有抗氧化應激和抗細胞凋亡作用。貧血和氧化應激之間的聯(lián)系源自于以血液中的紅細胞為主的抗氧化成分，其抗氧化效應是通過(guò)谷胱甘肽系統，如超氧化物歧化酶或過(guò)氧化氫酶、紅細胞膜上的小分子蛋白、維生素E或輔酶Q與活性氧的反應來(lái)實(shí)現的；紅細胞還可以通過(guò)戊糖磷酸途徑或谷胱甘肽還原酶補充氧化型谷胱甘肽的消耗。實(shí)驗資料顯示，促紅細胞生成素與其受體結合可激活核轉錄因子（NF-kB），增強谷胱甘肽或超氧化物歧化酶蛋白的表達，發(fā)揮抗氧化作用。促紅細胞生成素有提高紅細胞壽命的能力，主要通過(guò)抗凋亡蛋白的過(guò)度表達和促凋亡分子的磷酸化介導。促紅細胞生成素的抗凋亡效應在其他有促紅細胞生成素受體的細胞如神經(jīng)細胞中也觀(guān)察到，在腎臟的內皮細胞和近曲小管上皮細胞均有促紅細胞生成素受體的表達。近年來(lái)的體外研究顯示，促紅細胞生成素類(lèi)藥物有保護內皮細胞和血管平滑肌細胞的抗凋亡作用，體外和體內實(shí)驗研究還提示，它還有促血管生成的特性。因此，應用rHuEPO治療腎性貧血的最終結果是可減輕腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化。

　　效果得到臨床試驗證實(shí)

　　王漢民教授認為，腎小管細胞的缺氧是腎間質(zhì)纖維化和腎小管細胞毀壞的主要原因，應用促紅細胞生成素類(lèi)藥物治療糾正貧血可以增加腎小管細胞氧的供給，減輕腎小管損傷，保護由于腎小管損傷導致的腎單位的丟失。此外，由于減少了低氧導致腎間質(zhì)細胞外基質(zhì)的增生和促纖維化因子釋放，氧化應激的減輕以及抗細胞凋亡作用，均為延緩慢性腎臟病進(jìn)展帶來(lái)了益處。

　　20世紀90年代初進(jìn)行的多項臨床研究均顯示，應用rHuEPO治療腎性貧血可以延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。其中一項前瞻性研究包括83例嚴重腎功能受損（平均GFR為10毫升/分鐘）和貧血[平均紅細胞壓積（Hct）為26.8%]的患者，經(jīng)過(guò)兩個(gè)月穩定期后，隨機分為兩組，43例接受rHuEPO治療（Hct目標水平為35%），40例未接受rHuEPO治療，隨訪(fǎng)48周，rHuEPO治療組達到目標值（如16周）后進(jìn)行統計分析，結果顯示，患者GFR下降率比未接受rHuEPO治療組降低了3/4。另一項前瞻性研究包括73例貧血（平均Hct為27.4%）和嚴重腎功能受損（平均肌酐清除率為18.2毫升/分鐘）的患者，經(jīng)過(guò)8周穩定期后，這些患者隨機被分為接受（42例）或不接受（31例）rHuEPO治療組。rHuEPO治療組患者的Hct目標水平為33%~35%，隨訪(fǎng)期為36周。研究結果表明，肌酐水平升高1倍者治療組為52%，而不接受rHuEPO治療組為90%（P<0.0005）；需要透析者接受rHuEPO治療組僅為33%，而不接受rHuE鄄PO治療組為64%（P<0.0005）。研究還提示，應用rHuEPO治療可以延緩慢性腎臟病引起的腎功能下降。

　　應用指征與方法有講究

　　王漢民教授強調，慢性腎臟疾病（非透析者）患者出現腎性貧血，即應開(kāi)始用rHuEPO治療，且治療越早，延緩慢性腎臟病進(jìn)展的療效越明顯。

　　王漢民教授說(shuō)，治療的靶目標值根據不同國家或地區、不同經(jīng)濟狀況有所差異，1999年歐洲指南將其目標值定為：Hb>110克/升，Hct>33%；2001年美國腎臟疾病患者生存質(zhì)量指導(K/DOQI)將其目標值定為：Hb應達到110~120克/升，Hct應達到33%~36%。

　　慢性腎臟疾病（非透析者）患者應用rHuEPO治療，大多數學(xué)者主張采用皮下注射，因為rHuEPO療效與藥物峰濃度無(wú)關(guān)，而與其有效血濃度維持時(shí)間相關(guān)，皮下注射時(shí)藥物峰濃度雖然僅為靜脈注射的1/10，但藥物半衰期卻明顯延長(cháng)，因此皮下注射給藥能在節省rHuEPO用量的前提下發(fā)揮最大療效。近年的一些大樣本前瞻性對照臨床研究顯示，在達到相同的治療靶目標值時(shí)，皮下注射rHuEPO比靜脈注射用量減少15%~50%。而且對于透析前的部分腎性貧血患者，采用每周1次皮下注射rHuEPO，也能使Hb維持在目標值。

　　1999年歐洲相關(guān)指南規定，rHuEPO的初始劑量為每周50~150國際單位/千克；2001年美國相關(guān)指南規定為：皮下注射每周80~120國際單位/千克，分2~3次注射；靜脈注射每周120~180國際單位/千克，分3次使用。一般來(lái)說(shuō)，貧血較重、高血壓不嚴重者劑量應偏大，反之宜偏小；靜脈給藥劑量宜偏大，皮下給藥應偏小；治療劑量宜個(gè)體化。開(kāi)始使用rHuEPO后，應每1~2周監測Hb/Hct的變化，直至達到穩定的目標值，此后應每2~4周監測Hb/Hct。每周Hb上升速度以3克/升（或Hct1%）為宜，若每月Hb上升小于7克/升（或Hct<2%）時(shí)，rHuE鄄PO劑量應增加50%；若每月Hb上升超過(guò)30克/升（或Hct>8%）時(shí)，rHuEPO劑量應減少25%。可通過(guò)改變每次給藥劑量或每周給藥次數來(lái)調整rHuEPO的用量，若Hb或Hct達到靶目標值后應減少rHuEPO用量，每次可減少20%~30%，以維持Hb或Hct穩定在靶目標值為宜。

　　王漢民教授特別提醒，慢性腎臟病患者出現貧血的臨床問(wèn)題，應當引起重視，糾正腎性貧血可以減輕腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化。rHuEPO治療腎性貧血已有近20年歷史，大量研究表明其療效肯定。而且國產(chǎn)rHuEPO上市后，其價(jià)格便宜，療效好，不良反應少。慢性腎臟病伴貧血患者皮下注射給藥，簡(jiǎn)單方便，能有效地糾正貧血，可使患者不依賴(lài)輸血，生活質(zhì)量明顯提高，同時(shí)可延緩慢性腎臟病進(jìn)展，推遲患者進(jìn)入需透析的腎臟病終末階段，明顯減輕家庭和社會(huì )的經(jīng)濟負擔。