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    心房顫動(dòng)（房顫）導致的血栓栓塞發(fā)生率為3％~8％，其中卒中危害最為嚴重。研究顯示，非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險較無(wú)房顫患者增高5~6倍；而且隨著(zhù)年齡增長(cháng)，卒中與房顫的關(guān)系愈加密切。我國部分地區房顫住院病例回顧性調查資料中，房顫患者卒中的患病率為17.5％。由于房顫患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險明顯升高，除極低風(fēng)險的孤立性房顫或存在禁忌證外，所有房顫（包括陣發(fā)性、持續性或永久性房顫）患者均應接受抗凝治療。

    房顫抗凝治療新進(jìn)展

    傳統選擇的抗凝藥物主要是華法林，多項研究提示，將凝血酶原的國際標準化比值（INR）維持在2~3，能有效預防房顫相關(guān)性卒中發(fā)生，同時(shí)并不增加出血風(fēng)險。然而，華法林的臨床應用仍有很多局限性，如存在眾多食物和藥物的相互作用、個(gè)體差異、需要頻繁監測INR和調整劑量；更值得提出的是，臨床醫生和患者過(guò)度低估了抗凝治療的獲益，高估了潛在的出血風(fēng)險，因此房顫患者的抗凝治療率嚴重偏低，而INR的達標率更低。

    新近有多種新型抗凝藥物問(wèn)世。臨床試驗結果顯示，與華法林相比，其降低卒中或全身性栓塞的效果不劣于或優(yōu)于華法林，且嚴重副作用如致命性出血等低于華法林。其中最具代表性?xún)深?lèi)藥物為：凝血酶抑制劑（達比加群）和直接X(jué)a抑制劑（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）。

    新型抗凝藥物的利與弊

    凝血酶抑制劑

    直接凝血酶抑制劑達比加群的臨床研究（RE-LY研究）結果令人振奮，且獲得FDA的批準，正式進(jìn)入美國市場(chǎng)，成為美國五十多年來(lái)第一個(gè)新被批準的口服抗凝藥物。RE-LY研究是一項大型隨機、開(kāi)放性的對照研究，主要比較達比加群（110 mg bid和150 mg bid）和傳統抗凝藥物華法林對預防房顫栓塞的療效，同時(shí)評估其安全性。研究共入選18 113例非瓣膜性房顫患者（至少有一項卒中危險因素），平均年齡7l歲，平均CHADS2評分為2.1分。主要終點(diǎn)為所有卒中（包括缺血性和出血性）和動(dòng)脈系統栓塞，安全性指標包括出血、肝功能損害以及其他不良事件。研究發(fā)現，與華法林組相比，達比加群150 mg bid的患者發(fā)生卒中或動(dòng)脈系統栓塞的風(fēng)險約下降34%，且發(fā)生主要出血危險未增加。在應用達比加群110 mg bid的患者中，卒中和動(dòng)脈系統性栓塞的發(fā)生率（1.54％）略有下降，而主要出血的發(fā)生率比華法林組下降20％。此外，在減少危及生命的顱內或全身出血方面，兩種劑量都優(yōu)于華法林。達比加群的主要優(yōu)勢在于：①可固定劑量服用，毋須常規監測INR；②由于不依賴(lài)于細胞色素P450作用，藥物與藥物、藥物與食物的相互作用較少；③主要經(jīng)腎臟排泄，不引起肝臟損害。

    雖然達比加群有如此多的臨床獲益，但也有瑕疵。RE-LY研究發(fā)現，服用達比加群的患者中，消化不良和心肌梗死的發(fā)生率都略高于華法林組，目前缺乏具有針對性的拮抗劑，一旦發(fā)生藥物過(guò)量或中毒，只能通過(guò)輸注新鮮血漿或適時(shí)外科介入干預。因此，對正應用華法林治療并密切監測INR的房顫患者，指南并不強烈推薦更換為達比加群，另外每天需2次用藥，且治療費用較高。此外，臨床應用時(shí)，需結合患者的腎功能調整劑量。

    直接X(jué)a抑制劑

    直接X(jué)a抑制劑（主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）能夠有效抑制Xa因子參與的凝血酶原復合物活化。Xa因子抑制劑作用于內、外源性凝血途徑的結合點(diǎn)，因此能同時(shí)延長(cháng)凝血酶原時(shí)間以及部分活化凝血活酶時(shí)間。利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究（ROCKET AF）為隨機雙盲對照研究，共入選14 000例患者，主要觀(guān)察卒中或非中樞神經(jīng)系統的全身性栓塞，研究發(fā)現，利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經(jīng)系統栓塞事件療效不劣于華法林；與華法林相比，利伐沙班組的心肌梗死和全因死亡率呈降低趨勢。雖然大出血事件及臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率與華法林相當，但是顱內出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著(zhù)低于華法林。ARISTOTLE研究顯示，阿哌沙班的療效優(yōu)于劑量調整的華法林，卒中或全身性栓塞事件發(fā)生風(fēng)險下降21％，在大出血事件發(fā)生率方面，阿哌沙班組也優(yōu)于華法林組。從療效和安全性上來(lái)看，似乎是一個(gè)雙贏(yíng)的結果。但需注意，ARISTOTLE研究的出血定義不同于RE-LY、ROCKET AF研究，其大出血發(fā)生率可能被低估。

    在日本進(jìn)行的另一個(gè)Xa因子抑制劑——依度沙班的臨床研究結果已公布，該研究主要評估不同劑量的安全性，共入選536例非瓣膜性房顫患者，隨機分為依度沙班30 mg qd、 45 mg qd、60 mg qd和華法林（小于70歲的患者INR維持在2.0~3.0，大于70歲的患者INR維持在1.6~2.5）。研究發(fā)現，與華法林組相比，各組之間出血風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)差異；但亞組分析發(fā)現，低體重患者可能有更多出血風(fēng)險。另一項與依度沙班相關(guān)的全球性臨床研究（ENGAGE-AF–TIMI 48 trial NCT00781391）正在進(jìn)行中。該研究主要觀(guān)察卒中、外周血管栓塞事件以及全因死亡率，預計入選2萬(wàn)多例患者，相信不久的將來(lái)，會(huì )為房顫抗凝治療帶來(lái)更多的臨床研究證據。Betrixaban的II期臨床研究提示，該藥物可能能夠應用于輕度腎功能不全的患者，需注意，其出血風(fēng)險與劑量相關(guān)。

    盡管RE-LY、ROCKET AF和ARISTOTLE等臨床研究證實(shí)了上述新型抗凝藥物的安全性與治療效果，但還有一些問(wèn)題尚待解決，如這些新型抗凝藥物的治療范圍、對抗上述新型抗凝藥物的拮抗劑、長(cháng)期應用上述藥物的結果和新型抗凝藥物的效價(jià)比等。目前尚未見(jiàn)這些新型抗凝藥物間的直接對比研究，很難評價(jià)這些新型抗凝藥物哪些更有效。