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    腫瘤干細胞（CSC）理論認為腫瘤組織內有一小群細胞具有與干細胞類(lèi)似的生物學(xué)特性這一小部分細胞被認為是腫瘤發(fā)生、擴散、復發(fā)過(guò)程中的根源。CSC細胞膜上表達的**轉運蛋白以及CSC生長(cháng)的微環(huán)境都使其對化療和放療相對不敏感，并且CSC具有多條自我更新的信號通路。因而，**G2的耐藥性、CSC生長(cháng)的微環(huán)境和腫瘤細胞的信號通路等都是腫瘤治療的新靶點(diǎn)。現就CSC的來(lái)源、生物學(xué)特性以及它們與腫瘤的耐藥性轉移和治療間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    傳統觀(guān)念認為腫瘤細胞是由體細胞突變而形成的，突變使其可以獲得無(wú)限制生長(cháng)的能力，但并不是所有的腫瘤細胞都可以無(wú)限制生長(cháng)。研究表明，部分腫瘤細胞的生長(cháng)、轉移和復發(fā)的特點(diǎn)與干細胞十分類(lèi)似，因此有學(xué)者提出了腫瘤干細胞（cancer stemcell,CSC）理論，目前已在白血病、乳腺癌、惡性黑素瘤、腸癌、肝癌等多種腫瘤中證實(shí)CSC的存在。CSC學(xué)說(shuō)認為腫瘤組織內有一小群細胞與干細胞具有類(lèi)似的廣泛增殖、自我更新以及分化潛能等特性，并且能表達與某些正常干細胞相同的標記蛋白。CSC理論讓人們重新認識了腫瘤的起源和特性，并且對腫瘤的臨床治療提供了新思路和新方向。

    1 CSC自身特性

    1.1 CSC的來(lái)源

    對于CSC的來(lái)源，迄今為止有以下幾種觀(guān)點(diǎn)：①CSC來(lái)源于正常的組織干細胞，由于基因突變導致正常干細胞的自我更新和多向分化能力紊亂失控，轉化為CSC。這種說(shuō)法的依據是正常干細胞，體內唯一具有自我更新能力的細胞，而且CSC與正常干細胞一樣具有很多類(lèi)似的特征和表面標志物。②認為CSC是由正常的體細胞突變而來(lái)的，Jamieson等通過(guò)研究發(fā)現β-蛋白的活化使得粒細胞-巨噬細胞的祖細胞產(chǎn)生突變，使其具有自我更新的能力，導致慢性粒細胞性白血病的產(chǎn)生。③其他學(xué)者研究發(fā)現CSC是正常組織干細胞與其他細胞發(fā)生細胞融合的結果，目前尚無(wú)相應實(shí)驗研究證實(shí)。但是可以解釋腫瘤細胞普遍存在非整倍體的現象。

    1.2 CSC的生物學(xué)特性

    1.2.1自我更新

    研究發(fā)現CSC與成體干細胞類(lèi)似也具有自我更新的能力。正是這種自我更新導致了腫瘤持續生長(cháng)。

    1.2.2高致瘤性

    CSC的致瘤性主要從兩個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)：①CSC在體外克隆形成能力；②CSC在免疫動(dòng)物體內的腫瘤形成能力。如非肥胖型糖尿病-重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠接種CSC,每只小鼠接種100個(gè)CD133+CSC,接種后的6個(gè)月內形成腫瘤，而每只接種十萬(wàn)個(gè)CD133+的腫瘤細胞（非在相同時(shí)間內未形成腫瘤。

    1.2.3分化潛能

    CSC在體外和體內都具有分化能力。有研究發(fā)現把大鼠的結腸腺瘤細胞注射到健康大鼠體內，可以生成結腸所有類(lèi)型的細胞。

    1.2.4耐藥性

    很多學(xué)者在研究CSC的耐藥性后認為，CSC是導致腫瘤患者化療失敗的主要原因。CSC細胞膜上多數表達轉運蛋白，大多可運輸并外排包括代謝產(chǎn)物、藥物、毒性物質(zhì)、內源性脂類(lèi)物質(zhì)、多肽及固醇類(lèi)等多種物質(zhì)。Koshiba等發(fā)現人類(lèi)轉運**蛋白中的**G2,參與異外源性物質(zhì)新陳代謝的第三階段，被認為是代謝物排出的“泵”，而且可以保護人類(lèi)身體不受外源性物質(zhì)侵犯。無(wú)論是人體內的**G2還是鼠體內的**G2,都幫助神經(jīng)元細胞和星形膠質(zhì)細胞轉運膽固醇，特別是鼠類(lèi)的**G2蛋白可以參與轉運睪丸內的某種性激素。Robey等研究發(fā)現**G2在保護自身不受外源性物質(zhì)侵犯中起著(zhù)重要作用，更是參與形成部分的血腦屏障、血睪屏障、胎盤(pán)屏障。對于**G2的耐藥性已經(jīng)成為眾多抗癌學(xué)者研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Robey等還證明了**轉運體是可以被抑制的，如絡(luò )氨酸激酶抑制劑、3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶、抗病毒類(lèi)和黃酮類(lèi)。但在實(shí)驗室研究中發(fā)現**G2在人體內的形式是多樣的，如何從藥理學(xué)方面向生理學(xué)和毒理學(xué)方面轉變又是需要研究的一個(gè)難點(diǎn)。

    1.3 CSC的分選

    關(guān)于CSC的分選和鑒定有多種方法，主要是從CSC的生物學(xué)功能和CSC的表面特異性標志物兩方面來(lái)鑒定：流式細胞技術(shù)和磁性細胞分選術(shù)。前者能夠一次性進(jìn)行多標志分選，能夠選擇熒光強度大的腫瘤細胞，需要具備分選功能的流式細胞儀，分選純度較高。后者需要的設備相對較簡(jiǎn)單，但是分選純度較流式低，可分為利用CSC表面標志物分選和SP分選法，又稱(chēng)側群細胞分選法。

    常用CSC標志物（如CD133和CD44）來(lái)分離腫瘤中的CSC。AI-Hajj等通過(guò)分離實(shí)體的乳腺癌組織，得到乳腺癌干細胞，發(fā)現這些細胞是以L(fǎng)in-、ESA+、CD44+、CD24-/low作為特異性的表面標志。之前的研究發(fā)現這些特異性標志的乳腺癌干細胞只占總細胞數的一小部分，其比例越高患者術(shù)后復發(fā)的可能性就越大，而且對化療藥物不敏感性增加。SP分選法可將沒(méi)有被Hoechst33342染色的細胞從其他腫瘤細胞中分選出來(lái)。但是擁有耐藥泵并不是CSC的特性，正常干細胞也具有耐藥泵，而且核酸染料echst33342本身有一定的毒性，損傷CSC導致其失去拒染能力。

    1.4 CSC與微環(huán)境

    以往的研究表明CSC的微環(huán)境由成纖維細胞、細胞因子、脂肪細胞、內皮細胞和細胞外基質(zhì)組成。Ghotra等研究發(fā)現CSC的許多特性與正常干細胞類(lèi)似，而且其生長(cháng)的微環(huán)境使CSC對放療和化療都相對不敏感，因此對CSC與微環(huán)境間關(guān)系的研究可以成為另一個(gè)腫瘤治療的靶點(diǎn)。

    也有學(xué)者指出慢性炎癥的微環(huán)境可以使血液里的間充質(zhì)干細胞募集，環(huán)境的改變使其與周?chē)哪撤N細胞融合，導致發(fā)生細胞內基因重組，使其形成CSC或是與CSC有類(lèi)似生物學(xué)行為的細胞。

    2 CSC與腫瘤的關(guān)系

    CSC與腫瘤的關(guān)系在前面已經(jīng)有所介紹，如CSC與腫瘤耐藥性的關(guān)系，CSC逐漸為腫瘤治療的靶點(diǎn)CSC細胞膜上**轉運蛋白與微環(huán)境的關(guān)系等。現就CSC與腫瘤的轉移以及治療分別進(jìn)行討論。

    2.1 CSC與腫瘤轉移

    現代惡性腫瘤治愈的難點(diǎn)在于腫瘤的復發(fā)和轉移。很多學(xué)者認為腫瘤處于晚期難以根治的原因在于癌細胞產(chǎn)生基因突變，導致對化療和放療不敏感，患者5年生存率下降。Chen等用造模來(lái)觀(guān)察癌細胞向遠處的轉移，并且觀(guān)察這些細胞的各項參數。研究結果表明，這些細胞需要很強的活動(dòng)力和競爭力及轉移到遠處后與周?chē)恼＝M織細胞競爭環(huán)境中的養料和生存空間。所以，CSC向遠處轉移后，自身為了適應周?chē)h(huán)境的需要產(chǎn)生變異，自身干細胞特性使其產(chǎn)生優(yōu)勢克隆，導致遠處惡性腫瘤的發(fā)生。

    2.2 CSC與腫瘤治療

    CSC雖然在腫瘤組織中數量較少，但是大多數處于靜止期，能夠躲避針對快速分裂細胞起效的化療藥物攻擊。因此，CSC被認為是腫瘤治療后復發(fā)的原因。

    Shipitsin等研究發(fā)現，遺傳基因的改變將會(huì )使一個(gè)正常的細胞忽視生長(cháng)控制信號，最終產(chǎn)生腫瘤細胞將正常組織破壞。對腫瘤細胞的基因學(xué)研究可以從其他方面解釋人類(lèi)疾病和很多臨床上不能解釋的現象。基因突變可以使普通腫瘤細胞具有干細胞的性質(zhì)，所以基因治療也是一個(gè)新的研究方向。

    腫瘤分化療法是誘導腫瘤組織中未分化的干細胞分化為終末細胞，同時(shí)可以增加其對細胞毒藥物的敏感性。Piccitillo等研究發(fā)現，骨成型蛋白在成人膠質(zhì)瘤細胞中激活其自身受體，它們結合后控制著(zhù)正常的腦干細胞的活性，誘導成人膠質(zhì)瘤細胞分化，并且CD133+細胞群數目明顯較少，也就是生長(cháng)相應地被抑制。Ohno等研究發(fā)現，在利用全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病已經(jīng)進(jìn)入可以治愈的階段，早期的診斷以及化學(xué)療法是必要的對于晚期的患者全反式維甲酸與細胞毒性藥物的聯(lián)合應用也會(huì )有很好的效果，因為全反式維甲酸可能誘導白細胞分化。

    很多CSC能夠躲避化療藥物的攻擊，其原因是它們處于細胞周期的靜止期，也就是G0期。Malum-bres等研究發(fā)現，促細胞周期蛋白激酶可以引起基因和染色體的不穩定，抑制促細胞周期蛋白激酶的活性，可以使CSC進(jìn)入細胞周期的中期，從而容易被化療藥物所作用。

    原先在腫瘤細胞中發(fā)現的許多的信號通路，現在認為也存在正常的干細胞中，如Oct-4、骨成型蛋白、janus激酶家族、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、Notch、Sonic hedgehog（shh）和Wnt等。選擇與CSC自我更新相關(guān)的信號轉導通路予以特異性阻斷，將是未來(lái)治療惡性腫瘤的又一有力手段。Fan等通過(guò)研究發(fā)現Notch通路被抑制后，CD133+細胞顯著(zhù)減少，而SP細胞完全被破壞。降低Notch的活性能促進(jìn)CSC進(jìn)一步分化，前文也提到促使CSC分化也是腫瘤治療的一種手段。

    3 問(wèn)題與展望

    雖然有越來(lái)越多的證據支持CSC學(xué)說(shuō)，然而在腫瘤生物學(xué)中仍存在很多問(wèn)題：①是否所有腫瘤均存在CSC?②所有CSC是否具有一些相同的表型③由于正常干細胞與CSC具有相似的表型及信號轉導通路，在針對CSC治療時(shí)，如何保護骨髓及胃腸道中的正常干細胞不受損害等。探索CSC從腫瘤組織分離及體外培養擴增建系的方法，建立合理的體外模型也是需要解決的問(wèn)題。通過(guò)鑒定腫瘤組織中的CSC,尋找調節CSC生物行為的因子將會(huì )給臨床腫瘤治療起到巨大的推動(dòng)作用。（王敏綜述，王銀龍審校）