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    近日，一個(gè)由德國和瑞士科學(xué)家組成的科研小組首次揭示了免疫蛋白酶體（immunoproteasome）的晶體結構，給出了針對糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎或多發(fā)性硬化癥等疾病的藥物研發(fā)的關(guān)鍵線(xiàn)索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性進(jìn)展。相關(guān)研究結果發(fā)表在2月17日的《細胞》雜志上。

    蛋白酶體是一種圓柱形蛋白復合物，它可將不再需要的蛋白質(zhì)切分成小片段，使它們與主要組織相容性復合體（MHC-I）受體結合。正常情況下，免疫系統會(huì )把這些被降解的蛋白質(zhì)片段當作“異物”來(lái)消滅，但在很多類(lèi)型的癌癥和自身免疫性疾病中，如風(fēng)濕、Ⅰ型糖尿病和多發(fā)性硬化癥等，這一清除異物的過(guò)程被破壞。而限制免疫蛋白酶體就可以減少蛋白質(zhì)片段這些“異物”的形成，從而重新建立正確的平衡來(lái)治療疾病。

    以前的抑制劑只能基于肽類(lèi)似物而產(chǎn)生，這些藥物的缺點(diǎn)是它們在體內易被迅速降解。為了研發(fā)不基于肽類(lèi)似物的更有效抑制劑，對于免疫蛋白酶體晶體結構特別是其結合位點(diǎn)的認識就顯得非常重要。

    現在，德國康斯坦茨大學(xué)的免疫學(xué)教授，同時(shí)也是瑞士圖爾高生物技術(shù)研究所（BITg）主任的馬庫斯·格林特瑞普和慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的化學(xué)教授邁克爾·格羅爾領(lǐng)導的研究小組成功使老鼠的免疫蛋白酶體結晶，并利用瑞士保羅謝勒研究所（PSI）的瑞士同步輻射光源（SLS）的X射線(xiàn)確定了免疫蛋白酶體的晶體結構，在自身免疫性疾病的研究中邁出了意義深遠的一步。

    研究人員進(jìn)一步找到一種很有前途的蛋白酶抑制劑，它的活性成分是PR-957（ONX 0914），其特別之處在于只抑制免疫蛋白酶體，不抑制與免疫蛋白酶體有幾乎相同氨基酸序列的組成型蛋白酶體。研究人員發(fā)現，這兩種蛋白酶體只是在蛋白酶體空腔內的蛋氨酸周?chē)形⑿〔町悾沁@微小差異使得免疫蛋白酶體的氨基酸和正常蛋白酶體旋轉得不一樣。它擴大了免疫蛋白酶體的空腔，使較大的氨基酸片段能夠進(jìn)入，并與抑制劑結合。而組成型蛋白酶體的空腔小，作用物質(zhì)不適合進(jìn)去。

    未來(lái)借助免疫蛋白酶體精確結構新發(fā)現的幫助，科學(xué)家們可以研發(fā)專(zhuān)門(mén)抑制免疫蛋白酶體而不影響組成型蛋白酶體的新藥物。格羅爾教授說(shuō)，“我們現在首次能夠在原子水平上觀(guān)察，抑制劑如何以及在何處攻擊這兩種類(lèi)型的蛋白酶體。在此基礎上，我們可以開(kāi)發(fā)出新的、更精確的抑制劑，這是一個(gè)很大進(jìn)步。”