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    由中國女醫師協(xié)會(huì )臨床腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )制定的《中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（C** 2015）》于2015年5月13日發(fā)表在《癌癥進(jìn)展》雜志上。轉載了其中進(jìn)展期乳腺癌的基本治療原則及不同類(lèi)型乳腺癌的治療部分，以饗讀者。

    指南全文：中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（C** 2015）進(jìn)展期乳腺癌的基本治療原則

    4.1 治療時(shí)應該考慮的因素

    包括：HR 和HER2 狀態(tài)、既往治療及其不良反應、無(wú)病生存時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、腫瘤負荷（即轉移的部位及數目）、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病和患者意愿，尤其要考慮患者對化療的接受程度等人文關(guān)懷方面的理念。

    4.2 轉移灶的活檢和病理

    原發(fā)灶和轉移灶生物標志物不一致時(shí)，應該根據哪個(gè)生物標志物結果進(jìn)行治療決策目前尚不確定。因為臨床試驗難以評價(jià)這種情況，所以專(zhuān)家組推薦：在原發(fā)灶和轉移灶中至少有一個(gè)病灶陽(yáng)性，就可依據這個(gè)陽(yáng)性結果選擇內分泌治療和（或）抗HER2 的治療[25-26].但也有專(zhuān)家認為，如果原發(fā)灶和轉移灶生物標志物不一致，對一線(xiàn)治療的決策而言，轉移灶測得的生物標志物可能更重要。

    4.3 內分泌治療選擇時(shí)應考慮其是否絕經(jīng)

    雖然目前乳腺癌臨床試驗對絕經(jīng)的定義各異，但絕經(jīng)通常是指月經(jīng)永久性終止，也被用于描述乳腺癌治療過(guò)程中卵巢合成雌激素的持續性減少。關(guān)于絕經(jīng)，NCCN 指南[11]有幾條明確的定義：①雙側卵巢切除術(shù)后；②年齡≥60 歲；③年齡<60歲，停經(jīng)≥12 個(gè)月，沒(méi)有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且卵泡**素及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內；④年齡<60 歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡**素及雌二醇水平應在絕經(jīng)后范圍內；⑤正在接受LH-RH 激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者，無(wú)法判定其是否絕經(jīng)；⑥正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據，因為盡管患者在化療后會(huì )停止排卵或出現停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢復的可能。對于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內分泌治療，則需要進(jìn)行卵巢切除或連續多次監測卵泡**素和（或）雌二醇水平，以確保患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)。化療導致的閉經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應用也要慎重，尤其是對年輕患者，因為年輕患者化療后月經(jīng)恢復的可能性要高于年齡大的患者[32].

    醫生需根據是否需要快速控制疾病或者癥狀來(lái)選擇如何進(jìn)行治療，同時(shí)還應考慮患者的經(jīng)濟因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意愿。

    4.4 患者的年齡不應影響有效治療的實(shí)施

    年齡通常不是影響治療的決定因素。考慮到年齡大的患者對化療的耐受差，其治療方案應以?xún)确置谥委熀蛦嗡幓煘橹鳎苊饫夏昊颊叩闹委煵蛔銌?wèn)題和年輕患者的治療過(guò)度治療問(wèn)題。年輕患者被確診為乳腺癌后，將會(huì )面臨更加復雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會(huì )、心理、精神、工作、家庭和兒童看護等因素。

    4.5 要考慮多種治療模式

    患者出現單發(fā)轉移后，有可能獲得完全緩解并能長(cháng)期生存，可以考慮接受多種模式的治療。如：?jiǎn)伟l(fā)的肝或肺轉移，可以考慮給予患者手術(shù)切除、放療、介入治療等。

    4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

    對于初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發(fā)性腫瘤的價(jià)值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達到切緣陰性，腋窩淋巴結可以分期，就可以接受手術(shù)治療。如果手術(shù)能改善患者的生活質(zhì)量，也可考慮[33-36].

    5 不同類(lèi)型乳腺癌的治療

    5.1 ER陽(yáng)性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌

    目前認為，激素受體陽(yáng)性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時(shí)間長(cháng)、預后好。大部分這類(lèi)患者對內分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內分泌治療。但是，對于存在內臟危象、癥狀嚴重、明確存在內分泌治療耐藥的患者，如果其在內分泌治療階段出現疾病進(jìn)展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，提高生活質(zhì)量。

    也有部分專(zhuān)家認為，即使是激素受體陽(yáng)性的患者，也可以?xún)?yōu)先選擇化療，之后序貫內分泌治療以維持治療效果，患者也可能會(huì )獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應，是臨床選擇治療的基本原則[37-38].

    5.1.1 常用的內分泌治療藥物

    選擇性雌激素受體調節劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來(lái)曲唑、阿那曲唑；逆轉內分泌耐藥或聯(lián)合內分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6.

    5.1.2 優(yōu)先化療還是內分泌治療

    優(yōu)先內分泌治療的條件：無(wú)病生存時(shí)間大于2 年，沒(méi)有內臟危象，無(wú)癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無(wú)病生存時(shí)間小于1 年，內臟危象，癥狀嚴重。介于上述兩者之間的情況選擇個(gè)體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。

    5.1.3 選擇內分泌治療的一般狀況

    如果沒(méi)有內分泌耐藥的證據或沒(méi)有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內臟轉移，內分泌治療也是激素受體陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌患者的首選治療。根據治療的反應和患者的情況，可以進(jìn)行2——3 線(xiàn)的內分泌治療。醫生在為進(jìn)展期乳腺癌患者選擇內分泌治療的藥物時(shí)，一定要考慮患者在輔助內分泌治療階段使用的內分泌藥物的治療時(shí)間和耐藥情況[39].

    5.1.4 化療聯(lián)合內分泌治療

    目前尚無(wú)報道患者可自此類(lèi)治療中獲得生存益處，因此，專(zhuān)家組不建議內分泌治療和化療的聯(lián)合應用。

    5.1.5 內分泌治療藥物的應用

    絕經(jīng)后的患者，一線(xiàn)內分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會(huì )優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內分泌治療且無(wú)病生存時(shí)間短、或因經(jīng)濟原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42].

    氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg.大劑量氟維司群能顯著(zhù)延長(cháng)患者的mPFS（23.4 個(gè)月vs 13.1 個(gè)月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線(xiàn)內分泌治療[43-45].

    5.1.6 絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬

    如果患者輔助階段應用過(guò)他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢后加用芳香化酶抑制劑[46].這里要強調的是：對45 歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時(shí)要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡**素）；因為如果卵巢功能不能被完全抑制，該療法的效果不佳。

    5.1.7 絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者

    芳香化酶抑制劑治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，可以根據患者的實(shí)際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對內分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來(lái)曲唑和氟維司群[17,47-49].2012 年7月20 日，美國FDA 基于BOLERO-2 研究[17]的結果批準了依維莫司聯(lián)合依西美坦用于非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應權衡其療效和不良反應。患者接受依維莫司治療的主要不良反應是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對于口腔潰瘍在用藥時(shí)就要預防，包括口腔淡鹽水漱口，及時(shí)治療口腔潰瘍等。總之，應根據具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。②大劑量氟維司群（每4 周500 mg）。③可以換用另一類(lèi)芳香化酶抑制劑。如非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，可以考慮換為甾體類(lèi)芳香化酶抑制依西美坦治療，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作為一種治療選擇。

    5.1.8 維持治療

    進(jìn)展期乳腺癌患者化療后的內分泌維持治療，在臨床實(shí)踐中被廣泛應用，是一個(gè)合理的選擇。

    5.1.9 激素受體陽(yáng)性和HER2均陽(yáng)性的患者

    此類(lèi)患者可以接受內分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療（如曲妥珠單抗、拉帕替尼等）[50-51].

    5.2 HER2陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌

    靶向治療藥物的特點(diǎn)是高效、低毒、患者的耐受性好，能選擇性地殺死腫瘤細胞，而對正常組織的影響較小。

    最早被應用于臨床的抗HER2 的靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項轉移性乳腺癌一線(xiàn)治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療治療患者的TTP 分別為7.4 個(gè)月和4.6 個(gè)月（P<0.001），反應的時(shí)間分別為9.1 個(gè)月和6.1 個(gè)月（P<0.001），OS 分別為25.1 個(gè)月和20.3 個(gè)月（P<0.01）；基于該臨床研究結果，曲妥珠單抗于1998 年被美國FDA 批準用于轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療[52].另一篇文獻報道曲妥珠單抗治療者的mOS 被提高到3.5 年（3.0——4.4 年）[53].曲妥珠單抗治療早期乳腺癌可將10 年的無(wú)病生存率從62.2%增加到73.7%[54];治療轉移性乳腺癌可以提高患者的OS,有些患者可以獲得更長(cháng)的生存時(shí)間[55].

    2002 年曲妥珠單抗在中國上市，隨后針對HER1 和HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2 治療藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1.這些藥物應用的一般原則是：患者盡可能早地接受抗HER2 的治療，除非有禁忌證[56].

    5.2.1 ER陽(yáng)性/HER2 陽(yáng)性的乳腺癌

    可以選擇內分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療，且無(wú)論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼聯(lián)合內分泌治療都能顯示出無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獲益，特別是無(wú)化療時(shí)間的延長(cháng)[50-51].

    5.2.2 抗HER2治療失敗后抗HER2藥物的選擇

    因為對HER2 通路的持續抑制是有益的，所以抗HER2 治療聯(lián)合化療或內分泌治療失敗后，患者通常會(huì )繼續接受抗HER2 的治療，至于是繼續使用同一種抗HER2 的治療，還是選擇另一種抗HER2 的治療，要根據之前治療有效的時(shí)間而定。

    5.2.3 進(jìn)展期乳腺癌抗HER2治療的時(shí)間

    這種需維持的時(shí)限，尤其是對處于緩解階段的疾病，目前仍不明確。

    5.2.4 曲妥珠單抗

    因帕妥珠單抗尚未在中國上市，目前的一線(xiàn)治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗[54-56].在輔助治療和新輔助治療階段接受過(guò)曲妥珠單抗治療，不影響復發(fā)轉移后曲妥珠單抗的使用。

    對曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，醫生通常會(huì )根據治療的周期數考慮曲妥珠單抗的繼續使用，而僅改變聯(lián)合用藥，如化療或內分泌治療；也可以選擇T-DM1、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼[57-59].

    除臨床試驗外，曲妥珠單抗通常不與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合應用，因其會(huì )增加心臟毒性[52].

    5.2.5 拉帕替尼

    該藥通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現腦轉移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗（EGF100151）評價(jià)了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，入組曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過(guò)含蒽環(huán)或紫杉類(lèi)藥物治療的患者，將患者隨機分為拉帕替尼/卡培他濱聯(lián)合治療組和卡培他濱單藥治療組；結果顯示，聯(lián)合治療組患者的mTTP 為27.1 周，單藥治療組為18.6 周（P<0.001）；提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以用于曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽(yáng)性乳腺癌[60-64].

    5.2.6 帕妥珠單抗

    HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療，可以選擇化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合治療方案。CLEOPATRA 研究[69]結果顯示，一線(xiàn)治療中，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/多西他賽聯(lián)合組患者的mPFS 顯著(zhù)優(yōu)于曲妥珠單抗/多西他賽組（18.5 個(gè)月vs 12.4 個(gè)月，P<0.001），1 年生存率分別為23.6%和17.2%;證實(shí)化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合方案較化療/曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益，特別是對于既往未使用曲妥珠單抗的患者。另有研究結果顯示帕妥珠單抗不能單獨發(fā)揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯(lián)合應用[65-66].

    5.2.7 T-DM1 該藥對曲妥珠單抗一線(xiàn)治療失敗的轉移性乳腺癌有生存益處。EMILIA 研究比較了T-DM1 和拉帕替尼/卡培他濱方案在二線(xiàn)治療中的療效，證實(shí)曲妥珠單抗一線(xiàn)治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌可優(yōu)先選擇T-DM1[67].美國FDA于2013年2月正式批準T-DM1作為治療HER2 陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌的藥物。

    綜上所述，對于HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗的聯(lián)合是最佳的一線(xiàn)治療方案。鑒于帕妥珠單抗未在中國上市且費用昂貴，目前推薦的一線(xiàn)治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗；沒(méi)有化療適應癥的激素受體陽(yáng)性患者，也可考慮接受曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合內分泌治療。對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治療選擇，但是T-DM1也沒(méi)有在中國上市。因此，可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，或繼續使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶向治療。

    5.3 三陰性乳腺癌

    5.3.1 三陰性乳腺癌特殊性

    三陰性乳腺癌復發(fā)率高。一項研究總結了787 例三陰性乳腺癌患者的資料，其中位復發(fā)時(shí)間為30.2 個(gè)月（4——110 個(gè)月），2年內發(fā)生復發(fā)的患者占36.3%,2——3 年內發(fā)生復發(fā)的患者占27.8%[68].輔助治療階段曾接受蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物治療的三陰性乳腺癌患者，如果不能入組臨床試驗，可以考慮接受以鉑類(lèi)藥物為基礎的治療。國外也有指南推薦，既往未用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物化療[9-10].

    5.3.2 BRCA1/2 突變與含鉑的化療

    BRCA1/2 突變乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的3%——5%,因此，很難開(kāi)展針對BRCA 突變轉移性乳腺癌的大規模臨床試驗。目前，在新輔助治療領(lǐng)域，有部分研究探討鉑類(lèi)藥物對BRCA 突變乳腺癌的作用。結果顯示，鉑類(lèi)藥物可使BRCA 突變乳腺癌患者的病理完全緩解率顯著(zhù)提高。一項研究用順鉑新輔助治療BRCA1 突變的患者，獲得61%的pCR 率[69].而在43 例存在BRCA 突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀(guān)有效率顯著(zhù)高于多西他賽治療組（68.0% vs 33.3%,P=0.03）[70].該研究提示，在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑并不顯著(zhù)優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2 突變患者中卡鉑治療可能存在優(yōu)勢。