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    急性腎損傷（AKI）主要表現為腎小球濾過(guò)率（GFR）急劇下降，血肌酐（SCr）和尿素氮迅速升高，伴水鈉潴留，是嚴重肝病尤其是終末期肝病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。住院肝硬化患者發(fā)病率約為19%,多為腎前性腎損傷，占所有病例的45%,其次為急性腎小管壞死（32%），肝腎綜合征（HRS）（23%）和腎后性腎損傷（<1%）。肝硬化合并AKI提示預后不良，患者住院時(shí)間更長(cháng)，多器官衰竭的風(fēng)險更高，30d的病死率是未合并患者的10倍。因此有必要進(jìn)一步加強對肝硬化AKI的認識。

    1、定義

    2012年，全球改善腎臟病預后工作組（KDIGO）發(fā)布《急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》，將AKI定義為：48h內SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；或7d內升至≥1.5倍基線(xiàn)值；或持續6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .

    HRS是AKI的一種特殊形式，具有潛在可逆性，對擴容治療無(wú)反應等特點(diǎn)，通常發(fā)生于晚期肝硬化、肝衰竭、門(mén)靜脈高壓等患者。晚期肝硬化患者，在診斷第1年內HRS的發(fā)生率為18%,5年內達39%.國際腹水俱樂(lè )部于1996年制訂了HRS診斷標準，2007年對其進(jìn)行了修訂（表1）。并根據其臨床特點(diǎn)和預后差異將HRS分為2型，I型為腎功能突然惡化，在兩周內增至基線(xiàn)值的2倍或以上并超過(guò)2.5mg/dl,多發(fā)生于住院患者，常有誘發(fā)因素，如自發(fā)性細菌性腹膜炎，未經(jīng)治療中位生存期約2周，Ⅱ型為緩慢、進(jìn)行性腎功能減退，多發(fā)生于難治性腹水患者，未經(jīng)治療中位生存期為4-6個(gè)月。

    2、AKI的診斷

    既往AKI的診斷缺乏統一標準，據統計其定義多達30余種，令AKI的診治及臨床研究較為混亂。為使臨床診療及研究標準統一化、規范化，急性透析質(zhì)量倡議小組（ADQI）于2004年首先針對急性腎衰竭提出了RIFLE診斷標準，2007年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò )（AKIN）為進(jìn)一步推廣AKI概念，對RIFLE標準進(jìn)行了修訂，確立AKIN標準。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）再次對其更新，發(fā)布了KDIGO標準，旨在盡可能早期診斷AKI,進(jìn)行早期干預。

    2.1 RIFLE 標準

    RIFLE標準（表2）涵蓋從存在腎損傷危險因素開(kāi)始至腎損傷最嚴重階段終末期腎病的全過(guò)程，根據SCr、GFR和尿量的變化將AKI分為危險、損傷、衰竭3層，并根據腎功能喪失的時(shí)間將患者的預后分為腎功能喪失和終末期腎病（ESRD）2個(gè)級別。該標準首先解決了AKI早期診斷問(wèn)題，也涵蓋了急性腎衰竭（AKI嚴重階段）的診斷，表明AKI是對急性腎衰竭概念的擴展，強調AKI是腎功能從輕微病變向ESRD演變的完整病理過(guò)程。該標準對腎損傷風(fēng)險高度敏感，能識別輕微腎損傷患者，對嚴重腎損傷高度特異。

    2.2 AKIN 標準

    AKIN標準（表2）強調絕對值的變化，提醒臨床SCr的輕微改變也可能與嚴重不良預后相關(guān)，且基線(xiàn)SCr水平為AKI是否可逆的預測因子，基線(xiàn)每升高1m/dl,AKI逆轉的可能性就降低39%,臨床應予以足夠重視。同時(shí)AKIN標準將AKI分為3期，分別與RIFLE標準的危險、損傷和衰竭等級相對應；取消了GFR作為分層的依據，因目前臨床GER數值的獲取基本是應用MDRD或Cockcroft Gault公式計算出來(lái)的，僅在病情穩定時(shí)可靠，AKI時(shí)則并不適用；去掉了RILFE中腎功能喪失（L）和ESRD（E）2個(gè)級別，因為這兩者與AKI嚴重程度無(wú)關(guān)，屬于對預后的判斷；將診斷AKI的時(shí)間窗限定為任意48h內，并擴大了危險范圍，即SCr≥26.4μmol/L,無(wú)論是否增加50%,均可診斷為AKI.此外，對于接受腎臟替代（RRT）治療的患者，無(wú)論SCr和尿量水平如何，均定義為AKI 3期。Fagundes等對375例住院肝硬化患者進(jìn)行了研究，其中47%在住院期間符合AKIN診斷標準，主要原因為低血容量、感染、HRS、腎毒性藥物、隱源性。AKI的發(fā)生和分期與肝硬化患者3個(gè)月生存率顯著(zhù)相關(guān)，該研究將AKIN標準和SCr值結合把患者分為3組，即AKI為1期且SCr≤1.5 mg/dl;AKl為1期且SCr≥1.5 mg/dl;AKl為2、3期。3組患者3個(gè)月生存率分別為84%、68%、36%.因此，在肝硬化患者，以AKIN標準結合SCr 1.5 mg/dl比單獨應用AKIN標準能提供更好的危險分級。

    2.3 KDIGO 標準

    KDIGO標準（表3）是在RIFLE和AKIN標準基礎上提出的，仍以SCr和尿量作為主要標準。將AKI定義為48h內SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl），或7d內SCr升至≥ 1.5倍基線(xiàn)值；或持續6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .并考慮臨床許多患者腎功能和結構改變可能不符合AKI及慢性腎臟病（CKD）的定義，而提出了急性腎臟病（AKD）的概念即：AKI,GFR< 60 ml?min-1?1.73m-2小于3個(gè)月；或GER下降≥35%;或SCr升高>50%持續小于3個(gè)月；或損傷小于3個(gè)月。

    3、腎功能的評估

    3.1 血肌酐

    SCr是目前評估肝硬化患者腎功能最實(shí)用、最被認可的指標，也是肝移植優(yōu)先次序參考標準終末期肝病評分模型（MELD）的變量之一，并能預測肝移植患者的存活率。然而，由于腎臟代償能力較強，腎小管肌酐排泄等因素，當存在明顯腎損傷時(shí)，可能正常或僅輕度升高，易延誤AKI的診斷和早期干預；67%的肝硬化患者存在營(yíng)養不良、肌肉量下降致肌酐產(chǎn)生減少，GFR可能很低而SCr仍正常，此時(shí)SCr對腎功能的評估能力更差；非腎臟因素如年齡、性別、種族、腎前性因素、代謝及營(yíng)養狀況等均能影響SCr水平；嚴重高膽紅素血癥時(shí)，應用Jaffe化學(xué)法檢測SCr可能出現檢測值低于實(shí)際值。此外，并不能鑒別AKI的原因，因此并不是早期檢測肝硬化合并AKI的理想及敏感指標。

    3.2 腎小球濾過(guò)率

    GFR是目前評價(jià)腎功能最好的指標。臨床常用MDRD和Cockcroft Gault公式來(lái)評估一般人群GER.然而這兩者均高估了肝硬化患者GFR.盡管簡(jiǎn)化MDRD公式通過(guò)校正年齡、種族、性別，使得通過(guò)評估GER更為準確，但這一公式僅適用于處于穩定狀態(tài)的慢性腎臟病，不適合AKI.此外，MDRD公式對肝硬化患者GFR的評估雖優(yōu)于其他公式，但其準確性仍遠遠低于在非肝硬化人群中的應用。Cockcroft Gault公式因受體重影響大，對水腫及腹水占有一定體重比例的肝硬化患者并不適用。其他如CKD-EPI、胱抑素C（cystatin C,CysC）相關(guān)的GFR評估方式尚未在肝病患者中得到驗證，值得進(jìn)一步探索。

    3.3 尿量

    尿量是腎損傷評估的重要方面。然而，尿量標準在失代償肝硬化人群中的應用頗有爭議。尿量的影響因素較多，特異性差，如非少尿型ARI,腎損傷較嚴重，尿量卻仍正常，值得注意的是在生化指標改變之前尿量已出現變化。此外，尿量的敏感性和特異性與利尿劑的應用、容量狀態(tài)、護理級別、是否導尿及尿路梗阻等亦密切相關(guān)。

    3.4 新型標志物

    目前，評價(jià)腎功能的其他方法尚不成熟，與GFR相關(guān)性欠佳，盡管SCr和尿量有諸多缺點(diǎn)，但仍是AKI診斷的主要標準。因此，尋找并鑒定能早期識別AKI及為AKI預后提供信息的新型標志物成為當下研究熱點(diǎn)。研究較多的有CysC、腎損傷分子（kidney injury molecule,KIM）1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatin-ase-associated lipocalisn,NGAL）等。

    3.4.1 胱抑素C

    CysC是一種廣泛表達于各類(lèi)細胞核的小分子量蛋白，可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，幾乎完全被近端腎小管重吸收并降解，腎小管不分泌，生成率恒定并釋放入血，因此，血清CysC更易反應GFP的早期變化。此外，血清CycC水平不易受到年齡、性別、種族及體質(zhì)量的影響，尤其值得肯定的是其監測亦不受高膽紅素血癥的干擾。Chung等也證明，SCr和CysC均是AKI的預測因素，然而多變量回歸分析顯示僅有血清CysC是AKI的***危險因素，其水平與MELD及MELD-Na評分呈正相關(guān)，并進(jìn)一步證實(shí)CysC>1.23mg/L對AKI的敏感度和特異度分別為66%和86%,并能預測肝硬化患者短期病死率。可見(jiàn)，血清CysC>1.23mg/L預測肝硬化AKI的發(fā)生和短期病死率比SCr更為準確。因此更適合應用于基礎水平較低的特殊人群，如老人、兒童、腎移植受者或CKD、肝硬化、營(yíng)養不良等患者。值得注意的是甲狀腺功能異常、免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素的應用、吸煙、全身炎癥反應、C反應蛋白增高等均可影響血清CysC水平。

    3.4.2 腎損傷分子

    KIM-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白結構域，由Ichimura等在缺血再灌注損傷的大鼠腎細胞中首先識別。KIM-1在正常腎組織中表達甚微，發(fā)生腎損傷后，在去分化和增殖的腎小管上皮細胞高表達，而完全萎縮的腎小管上皮中則檢測不到。因此，提示KIM-1與早期腎小管上皮細胞損傷及修復相關(guān)。研究表明，在一般住院患者中尿KIM-1濃度的監測對于鑒別腎前性腎損傷和腎小管損傷所致AKI有重要作用。Barreto等對265例肝硬化患者（其中100例合并AKI）的研究表明，尿KIM-1濃度在肝硬化合并和未合并AKI的患者中并無(wú)明顯差異。此外，尿KIM-1水平對于預測肝硬化患者AKI的發(fā)生及鑒別肝硬化AKI的原因并無(wú)意義。值得注意的是，與年齡和性別均匹配的健康對照組比較，無(wú)AKI的失代償肝硬化患者腎臟KIM-1的表達顯著(zhù)增高。因此，臨床失代償肝硬化患者出現尿KIM-1水平增高應仔細鑒別是否真的存在A(yíng)KI.

    3.4.3 中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白

    NGAL是脂鈣蛋白超家族中的員，由一條多肽鏈構成，相對分子量為25000,最早在中性粒細胞過(guò)氧化物酶顆粒中發(fā)現。正常情況下NGAL低水平表達于腎臟、乳腺、肝臟、小腸、前列腺等器官組織。當腎缺血或毒性損害時(shí)，NGAL高表達于腎遠端小管，同時(shí)誘導小管間質(zhì)中浸潤的中性粒細胞發(fā)生凋亡，減輕炎細胞的侵害，誘導腎間質(zhì)細胞向腎小管上皮細胞轉化，促進(jìn)腎小管上皮細胞的修復與再生。NGAL能夠抵抗蛋白酶的水解作用，易于尿中檢測，且不受容量狀態(tài)、利尿劑使用和腎前性氮質(zhì)血癥的影響。Verna等研究表明，尿NGAL濃度為110ng/ml對肝硬化非腎前性AKI診斷的敏感度和特異度分別為88%和85%,且與HRS一樣均是肝硬化患者住院病死率的***危險因素。值得注意的是，尿路感染、膿毒血癥時(shí)尿中NGAL排出也增加，臨床應注意鑒別。

    其他如，白細胞介素（IL）18、N-乙酰-β-D一氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白氣（α1-MG）、及肝脂肪酸結合蛋白（L-FABP）等在A(yíng)KI也有研究，然而，在肝硬化患者中的應用仍有待進(jìn)一步探索。

    4、肝硬化的治療

    肝硬化AKI的治療首先是識別并糾正導致腎損傷的可逆因素如低血容量、感染、尿路梗阻、腎毒性藥物等。其他除營(yíng)養支持和容量控制等對癥治療外，并無(wú)特別有效的藥物。

    4.1 去除誘因

    胃腸道出血、利尿劑的應用、腹瀉、并發(fā)感染（膿毒血癥，全身炎性反應綜合征及自發(fā)性細菌性腹膜炎）致血管擴張綜合征等，均可弓起肝硬化患者有效血容量減少，導致腎損傷。而肝硬化本身存在的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，對有效血容量的降低十分敏感，可進(jìn)一步降低有效血容量。因此，應盡可能保持患者血流動(dòng)力學(xué)穩定，糾正容量不足以減少腎損傷的發(fā)生及惡化。使用利尿劑應隨訪(fǎng)體重和實(shí)驗室指標，以避免體質(zhì)量減輕超過(guò)1kg/d;使用乳果糖避免腹瀉；腹腔穿刺大量放腹水后用白蛋白擴容。對于非急性腎小管壞死患者，可靜脈滴注白蛋白1g/kg,最大劑量100g/d以擴容。此外，肝硬化患者經(jīng)常服用腎毒性藥物，如非甾體抗炎藥N、造影劑、氨基糖苷類(lèi)藥物等，從而導致腎損傷，應盡量避免使用。

    4.2 藥物治療

    血管收縮藥可以改善肝硬化HRS患者血管擴張狀態(tài)，提高有效動(dòng)脈血容量，改善腎血管收縮和腎血流量。常用的血管收縮劑有特利加壓素、米多君、去甲腎上腺素等。其中特利加壓素因不需要持續輸注，不良反應發(fā)生率低，是首選的加壓類(lèi)似物。白蛋白具有結合血管擴張劑，擴充血容量的作用。2010年歐洲肝臟病研究協(xié)會(huì )將特利加壓素聯(lián)合白蛋白推薦為1型HRS患者的一線(xiàn)治療方案，治療目標是使SCr<133μmol/L,而特利加壓素對2型HRS的有效率約為60%-70%.特利加壓素易致器官缺血，使用時(shí)應密切監測患者心律等體征。缺血性心臟病、周?chē)懿∧X血管病是其禁忌證。此外，去甲腎上腺素持續輸注、米多君均可改善2型HRS患者腎功能。然而，血管收縮藥治療的最佳開(kāi)始時(shí)間、劑量、持續時(shí)間、療效判定及白蛋白劑量等仍有待進(jìn)一步明確。

    4.3 腎臟替代治療

    RRT可改善嚴重AKI患者短期生存率，幫助患者過(guò)渡到肝移植。嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、尿毒癥并發(fā)癥等可透析治療，但切不可僅用SCr閾值來(lái)決定是否開(kāi)始RRT,而要縱觀(guān)患者整體病況，如RRT是否可改善患者疾病狀態(tài)及實(shí)驗室檢查指標的變化趨勢等。此外，連續性RRT較間斷性RRT液體清除緩慢、持續，血流動(dòng)力學(xué)耐受性好，對于血流動(dòng)力學(xué)不穩定，有顱內壓升高風(fēng)險的患者如急性爆發(fā)性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者，建議使用連續性RRT.然而，1型HRS預后較差，若非急性可逆或有做肝移植計劃，應盡可能避免RRT.分子吸附再循環(huán)系統（MARS）并不能改善對血管收縮劑無(wú)效的難治性腹水及1型HRS患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和腎功能。

    4.4 經(jīng)頸靜脈肝內門(mén)體分流術(shù)（TIPS）

    TIPS可改善難治性腹水、靜脈曲張出血、難治性肝性胸水及需要手術(shù)進(jìn)行門(mén)靜脈減壓患者的腎功能，其中難治性腹水和靜脈曲張出血的患者改善最為顯著(zhù)。對基線(xiàn)SCr值<2mg/dl的患者，TIPS術(shù)后一周SCr水平改善最為顯著(zhù)，術(shù)后3個(gè)月SCr持續改善，而手術(shù)前后，患者M(jìn)ELD評分并無(wú)差別。對基線(xiàn)SCr值>2mg/dl的患者，術(shù)后SCr水平和MELD評分均顯著(zhù)改善。值得注意的是，嚴重肝衰竭血清膽紅素>5mg/dl,國際標準化比值（INR）>2或Child-Pugh>11分，并發(fā)肝性腦病或嚴重心肺疾患的患者，不推薦TIPS治療。

    4.5 肝移植

    肝移植是唯一能夠改善HRS預后的有效方法。移植術(shù)后長(cháng)期生存率約65%.無(wú)論對于1型還是2型HRS,肝移植都是最終解決問(wèn)題的途徑。移植前SCr水平是術(shù)后病死率和是否并發(fā)腎功能不全的重要預測因素，因此，計劃肝移植的患者，術(shù)前腎功能的逆轉十分重要。研究表明，對于需透析治療<8周的HRS患者，肝腎聯(lián)合移植（SLKT）與單獨肝移植并無(wú)顯著(zhù)優(yōu)勢，反而會(huì )因延長(cháng)移植等待時(shí)間而增加RRT的需要和疾病進(jìn)展的風(fēng)險。因此，單獨肝移植仍是首選。

    此外，肝病合并腎功能不全的患者進(jìn)行SLKT日益受關(guān)注。接受SLKT的患者術(shù)后1、3、5年生存率分別為76%、72、70%,術(shù)后死因多為膿毒癥多臟器衰竭、胃腸出血、心臟并發(fā)癥肺栓塞、動(dòng)脈瘤破裂出血等。SLKT提前共識認為，肝硬化合并ESRD,具有門(mén)靜脈高壓癥狀或肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10mmHg,肝衰竭合并CKD,GFR≤30ml/min;AKI或HRS SCr≥2mg/dl,需要RRT≥8周；肝衰竭合并CKD,腎活組織檢查腎小球硬化>30%或腎纖維化>30%;滿(mǎn)足以上條件之一的患者可考慮行SLKT.但仍需綜合評估結合患者具體病況，制定個(gè)體化治療策略。

    5、結語(yǔ)

    AKI是肝硬化患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，如何做到早期發(fā)現、早期診斷和早期干預，是避免發(fā)生重癥AKI的關(guān)鍵。AKI的診斷標準幾經(jīng)更新，但除HRS診斷標準外，并無(wú)其他針對肝硬化AKI相關(guān)指南。此外，患者腎功能的評估尤為重要，SCr和尿量標準雖應用廣泛，但存在諸多缺點(diǎn)，尋找具有臨床價(jià)值的新型標志物，成為研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。AKI的治療主要是針對可能的原因和發(fā)病機制，藥物治療、TIPS、RRT均是可供選擇的治療方法，對于難治性患者肝移植是合理選擇。但需縱觀(guān)患者整體病況，制定個(gè)體化策略。未來(lái)仍須在肝硬化AKI的發(fā)病機制，早期識別、診斷、治療方面努力專(zhuān)研，加深其認識，以尋求新的突破。