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    一言九鼎——FDA聲明引發(fā)熱議

    最近FDA發(fā)布公共衛生咨詢(xún)，稱(chēng)現有證據審查顯示不支持阿司匹林常規用于心肌梗死和卒中的一級預防，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物標簽，使其適應癥擴大至一級預防的請求。FDA回顧了關(guān)于阿司匹林一級預防的6個(gè)臨床試驗數據及相關(guān)的匯總分析，發(fā)現試驗的主要終點(diǎn)沒(méi)有達到具有統計學(xué)意義，同時(shí)阿司匹林組出血幾率高于安慰劑組。

    FDA在審查了現有的數據后認為這些證據不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作或卒中的一級預防，因為阿司匹林存在包括胃出血和腦出血在內的風(fēng)險，其在一級預防的獲益并不明確。

    鑒于FDA的權威性，這份聲明一石激起千層浪，關(guān)于阿司匹林在一級預防中應用的爭議瞬時(shí)高漲。

    百年品牌——阿司匹林的歷史地位

    阿司匹林在18世紀作為消炎鎮痛藥問(wèn)世，1954年發(fā)現其延長(cháng)出血時(shí)間的作用，1971年獲知其有抑制PG合成的作用，1977年《Stroke》雜志發(fā)表了第一個(gè)證實(shí)阿司匹林預防腦梗死的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，1988年FDA批準用于腦卒中的防止。阿司匹林先后在心腦血管病一級預防、二級預防及急性期都獲得相當多的循證醫學(xué)證據，得到很多國家指南的推薦，擁有百年歷史的阿司匹林成為抗血小板藥物中的經(jīng)典。

    在之后的很多研究中，新型抗血小板藥物不斷涌現。但是這些藥物的循證醫學(xué)證據主要集中在心腦血管病的二級預防上，在一級預防抗血小板領(lǐng)域內，盡管存在著(zhù)一些爭議，但阿司匹林一直是不二的選擇。

    在非瓣膜性房顫預防腦卒中的過(guò)程中，阿司匹林一直是華法林的備選方案，但是隨著(zhù)研究的深入和新型抗凝劑的興起，阿司匹林的地位越發(fā)顯弱，似乎有遠離房顫預防腦卒中行列的趨勢；那么此次在FDA的聲明發(fā)表之后，阿司匹林在一級預防中的走勢如何再次引起了更多的關(guān)注。

    指南推薦——阿司匹林一級預防并非空穴來(lái)風(fēng)

    如前所述，阿司匹林在血管病一級預防中的使用并非空穴來(lái)風(fēng)，是在一定試驗的基礎投入臨床實(shí)踐的，這一點(diǎn)從下面選取的幾個(gè)國家指南中也得到了印證：

    1.美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）建議將阿司匹林用于冠心病高危患者一級預防。在其發(fā)布的卒中一級預防指南中指出，對于高危且使用阿司匹林利大于弊的患者，可將阿司匹林用于心血管病一級預防（包括卒中但不針對卒中）。此類(lèi)患者10年內心血管事件發(fā)生風(fēng)險為6%——10%。

    2.規范應用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專(zhuān)家共識2006版建議：女性健康研究提示在年齡≥45歲的女性應用小劑量阿司匹林可以降低首次卒中的風(fēng)險，為阿司匹林在卒中一級預防中的應用提供了新的證據。

    3.心血管疾病一級預防中國專(zhuān)家共識2010版指出：阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位目前存在爭議，建議所有患者使用阿司匹林前均應仔細權衡獲益-出血風(fēng)險比。

    建議服用阿司匹林75-100mg/d作為以下人群的心血管疾病一級預防措施：（1）糖尿病患者40歲以上，或30歲以上伴有1項其他心血管病危險因素，如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或白蛋白尿；（2）高血壓且血壓控制到150/90mmHg以下，同時(shí)有下列情況之一者：①年齡＞50歲；②有靶器官損害；③糖尿病；（3）未來(lái)10年心腦血管事件危險＞10％的患者。（4）合并下述3項及以上危險因素的患者：①血脂異常；②吸煙；③肥胖；④＞50歲；⑤早發(fā)心血管病家族史。

    30歲以下人群缺乏用阿司匹林進(jìn)行一級預防的證據，故不推薦使用。80歲以上老人獲益增加，但胃腸道出血風(fēng)險也明顯增高，應仔細權衡獲益-風(fēng)險比并與患者充分溝通后決定是否使用阿司匹林。

    從以上指南不難看出，相對于阿司匹林在二級預防及急性期的使用，各國對阿司匹林在一級預防中的使用持較為謹慎的態(tài)度，總體上看支持阿司匹林用于血管病風(fēng)險較高人群，換言之要根據具體情況有條件的選擇阿司匹林進(jìn)行血管病的一級預防。

    風(fēng)險評估——冠脈鈣化積分（CAC）嶄露頭角

    2014年在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》雜志發(fā)表MESA隊列研究結果，該研究應用冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）評分評估阿司匹林一級預防的獲益與風(fēng)險。

    之前已有多項研究顯示CAC評分亦可用于指導他汀類(lèi)藥物治療。因此CAC評分可同時(shí)作為阿司匹林和他汀類(lèi)藥物治療獲益/風(fēng)險的評估工具。

    CAC評分有三種方法（詳見(jiàn)“知識鏈接”），而MESA隊列研究采用的是1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動(dòng)脈的鈣化，即Agatston積分(AS)。

    研究納入了4,229例MESA研究參與者，基線(xiàn)時(shí)無(wú)糖尿病、未服用阿司匹林。平均隨訪(fǎng)7.6年。

    調整潛在的混雜因素和其他特征后（包括Framingham風(fēng)險水平），CAC≥100分者的冠心病硬終點(diǎn)（包括非致死特性、心臟驟停復蘇和冠心病死亡）的HR和心血管疾病硬終點(diǎn)（包括心血管事件及致死和非致死性卒中）的HR分別為4.19和2.85（與CAC 0分者相比）。

 

    該研究結果顯示CAC≥100分的男性和女性使用阿司匹林進(jìn)行一級預防有凈獲益。對于男性來(lái)說(shuō)，CAC評分0分時(shí)，不管Framingham評分為多少，服用阿司匹林的風(fēng)險超過(guò)獲益。對于女性來(lái)說(shuō)，CAC評分0分者只有在標準評分也低的時(shí)候，服藥的風(fēng)險大于獲益。標準評分顯示風(fēng)險增加時(shí)，不管CAC得分如何，服用阿司匹林均有凈獲益。

    既往是以未來(lái)10年心血管病風(fēng)險來(lái)評估是否開(kāi)始使用阿司匹林進(jìn)行一級預防，而CAC的提出為臨床一級預防的啟動(dòng)時(shí)間提供了一個(gè)新的手段。

    非常巧合的是幾乎與這項研究結果發(fā)表的同時(shí)，美國FDA發(fā)布聲明不支持阿司匹林常規用于心肌梗死和卒中的一級預防，阿司匹林在一級預防的道路上，常規應用還是因人而異？也許CAC在現階段可以成為一個(gè)新的評估手段幫助決定是否使用阿司匹林。

    深層思考——如何把握一級預防范圍和深度

    關(guān)于阿司匹林在一級預防中的爭議，表面看是一場(chǎng)學(xué)術(shù)爭鳴，但可引起更深層次的思考：那就是如何把握一級預防的范圍和深度？

    一級預防是健康人群與二級預防人群之間的過(guò)渡階段，在有可能需要一級預防的人群中是否采用相應的藥物治療是臨床醫生經(jīng)常困惑的問(wèn)題。無(wú)癥狀性腔隙性腦梗死、亞臨床型腦卒中、腦白質(zhì)變性等，這些在臨床上神經(jīng)科醫生幾乎每天遇到的情況是否應該開(kāi)始啟動(dòng)包括阿司匹林在內的藥物一級預防？尤其是當患者看到影像學(xué)診斷“腦梗死”時(shí)的恐慌情緒常常會(huì )左右醫生的治療決策，在這樣的情況下，阿司匹林用與不用成了一個(gè)有爭議的話(huà)題。

    支持盡早使用阿司匹林一級預防的一方認為：這些目前看上去似乎沒(méi)有明顯臨床癥狀的人群，如果對影像學(xué)顯示的腔隙性腦梗死等異常表現不加以干預，很可能會(huì )引起進(jìn)行性認知功能下降、癡呆或更嚴重的卒中，因此一級預防應該盡早啟動(dòng)。

    而反對的一方認為：如果這些人群都納入一級預防，那將極大的擴大的一級預防的范圍，不僅要承擔一級預防藥物可能引起的副作用，而且還對社會(huì )、家庭和個(gè)人產(chǎn)生很大的經(jīng)濟負擔，這對衛生巾濟學(xué)也將是一個(gè)巨大的挑戰。

    已有研究證實(shí)雙重抗血小板治療對腔隙性腦梗死無(wú)益且增加出血的風(fēng)險；環(huán)顧一級預防抗血小板領(lǐng)域，盡管存在爭議，阿司匹林依然是獨苗僅存并手握一定證據，在現階段仍然是一級預防抗血小板的主要選擇。

    在健康人群與一級預防之間尚無(wú)明確界定，阿司匹林何時(shí)介入尚無(wú)定論，應用新的評估手段也許會(huì )對阿司匹林一級預防中的獲益/風(fēng)險提供幫助，但對心腦血管病高危人群一級預防應該持有更積極的態(tài)度。

    臨床實(shí)踐先于試驗，試驗先于指南，指南先于FDA的聲明！在遵循循證醫學(xué)證據的同時(shí)，醫生不能忽略了自己的經(jīng)驗和患者的意愿，將三者完美結合會(huì )促使臨床作出更正確的決策。

    知識鏈接：目前冠脈鈣化積分三種方法

    1、1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動(dòng)脈的鈣化，即Agatston積分(AS)，它為冠狀動(dòng)脈鈣化量化體系提供了科學(xué)的基礎。其對冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊的確定為：CT值≥130HU，鈣化面積＞lmm2；計算公式為：AS=TΣ(Af)。其中T為層厚，A為鈣化灶面積，f為鈣化密度因子。鈣化灶密度因子因鈣化灶密度不同而不同，密度因子記分規定：130-199HU，為1分；200-299HU，為2分；300-399為3分；≥400HU，為4分。將各支血管鈣化灶積分求和得出該支血管總的鈣化積分。因為其在計算當中對不同密度閾值采用不同密度換算因子，導致AS積分方式變異較大。

    2、在A(yíng)gatston積分的基礎上，Callister提出新的積分法即體積積分，計算公式：VS=Σ(AT)，A為鈣化灶面積，T為層厚，積分數值單位為mm3，該法對鈣化灶體積進(jìn)行精確換算，較Agatston積分變異性明顯減小，測量值變異小(＜15％)。

    3、鈣質(zhì)量積分是根據鈣化斑塊CT值進(jìn)行校正并換算出等效鈣濃度，計算公式：MS=Σ(ATD)，A代表鈣化灶面積，T為層厚，D為鈣濃度，積分數值單位為mg Ca-HA(鈣羥磷灰石)，目前認為質(zhì)量積分變異性最小。

    現在大部分的計算機軟件同時(shí)提供了以上三種積分方式，可同時(shí)采用不同的積分方式獲得同一冠狀動(dòng)脈的鈣化積分。