幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）主要通過(guò)肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）清除。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是由肝臟合成的蛋白酶，釋放入血后與LDLR結合，引導后者進(jìn)入肝細胞后至溶酶體降解，從而減少肝細胞表面的LDLR數量，使血漿LDL-C水平升高。PCSK9功能缺失型突變患者LDL-C水平很低、冠心病風(fēng)險很低而肝、腎和神經(jīng)功能均正常的表現，提示抑制PCSK9的有效性和安全性。而他汀類(lèi)藥物能同時(shí)上調LDLR和PCSK9表達的發(fā)現，提示PCSK9抑制劑與他汀合用能協(xié)同降低LDL-C水平。本屆美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）年會(huì )上公布的evolocumab五項3期臨床試驗結果，使該類(lèi)藥物的研發(fā)工作邁進(jìn)了一大步。

    GAUSS-2研究

    GAUSS-2是一項多中心隨機雙盲3期臨床試驗，納入327例因肌痛而不能耐受≥2種他汀藥物的高膽固醇血癥患者，分四組：①evolocumab140mg每2周皮下注射（SCQ2W）加安慰劑口服每日一次（PO QD）；②evolocumab420mg每月皮下注射（SC QM）加安慰劑PO QD；③安慰劑SC Q2W加依折麥布10mg PO QD；④安慰劑SC QM加依折麥布10mgPOQD。結果顯示，治療12周時(shí)evolocumab每2周注射組LDL-C較基線(xiàn)降低56%，比依折麥布組多降低38%（P）；evolocumab每月注射組LDL-C降低53%，比依折麥布組多降低38%（P）；兩個(gè)evolocumab組載脂蛋白B（apo B）和脂蛋白（a）[Lp(a)]的降幅都顯著(zhù)大于依折麥布組（P0.001）。Evolocumab組患者肌痛發(fā)生率低于依折麥布組，其他不良事件發(fā)生率兩組相似。

    結論：①兩種evolocumab方案均能顯著(zhù)降低LDL-C，且效果相同；②evolocumab降低LDL-C、apo B和Lp(a)效果優(yōu)于依折麥布；③在不能耐受他汀類(lèi)藥物的高危患者中，evolocumab耐受性良好、肌肉癥狀發(fā)生率較低。

    MENDEL-2研究

    MENDEL-2這項3期臨床試驗評價(jià)PCSK9抑制劑單藥治療的效果，以安慰劑和依折麥布為對照。614例未使用他汀的原發(fā)性高膽固醇血癥患者隨機分為六組：①evolocumab140mg SC Q2W加安慰劑PO QD；②evolocumab420mg SC QM加安慰劑PO QD；③安慰劑SC Q2W加依折麥布10mgPO QD；④安慰劑SCQM加依折麥布10mg PO QD；⑤安慰劑SCQ2W加安慰劑PO QD；⑥安慰劑SC QM加安慰劑PO QD。

    治療12周后，兩種evolocumab方案同等程度降低LDL-C（主要終點(diǎn)），平均比安慰劑組多降低55%——57%，比依折麥布組多降低38%——40%（均P0.001），不同性別、年齡、種族和地區的亞組人群均顯著(zhù)獲益。此外，evolocumab顯著(zhù)降低了apo B、Lp(a)和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平（均P0.001），肌肉癥狀和實(shí)驗室檢查異常的發(fā)生率與安慰劑組或依折麥布組相同。

    LAPLACE-2研究

    LAPLACE-2這項隨機雙盲、以安慰劑和依折麥布作對照的3期臨床試驗納入1896例高膽固醇血癥患者，首先隨機分成五組，接受高強度（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg）或中等強度他汀治療（阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg或辛伐他汀40mg）。4周后這五組患者再次隨機分組，在他汀治療的基礎上分別加用安慰劑、依折麥布10mg、evolocumab140mg SC Q2W或evolocumab420mg SC QM治療12周。

    結果顯示：①在他汀治療基礎上，兩種evolocumab方案同等程度顯著(zhù)降低LDL-C；②在高強度和中等強度他汀治療基礎上，evolocumab進(jìn)一步降低LDL-C的百分率相似，LDL-C達標率（＜70mg/dl）分別為93%——95%和86%——94%；③與安慰劑相比，在他汀基礎上加用evolocumab降LDL-C顯著(zhù)優(yōu)于加用依折麥布（P＜0.001）；④evolocumab的安全性和耐受性與安慰劑或依折麥布無(wú)顯著(zhù)差別。

    RUTHERFORD-2

    FORD-2研究納入331例經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療而LDL-C仍然≥100mg/dl的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，隨機分四組治療12周：①evolocumab140mg SC Q2W，②evoloc umab420mg SC QM，③安慰劑SC Q2W，④安慰劑SC QM。

    結果顯示，evo locumab每2周注射和每月注射方案分別使LDL-C降低61%和56%，LDL-C達標率分別較安慰劑組增加66%和61%（均P＜0.001），還顯著(zhù)降低apoB、Lp(a)和甘油三酯（TG）水平（均P＜0.001），升高了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平（P＜0.001）。Evolocumab耐受性良好，為He FH患者進(jìn)一步降低LDL-C提供了新的選擇。

    DESCARTES研究

    DESCARTES（安慰劑對照的PCSK9抗體長(cháng)期作用）研究納入18——75歲、LDL-C≥75mg/dl且TG＜400mg/dl的患者，導入期中根據心血管病危險分層和LDL-C水平給予四種不同處理：①單純飲食控制，②飲食加阿托伐他汀10mg，③飲食加阿托伐他汀80mg，④飲食加阿托伐他汀80mg加依折麥布10mg。4——12周后905例LDL-C仍≥75mg/dl的患者隨機分組，接受evolocumab420mg或安慰劑SC QM治療52周。

    結果顯示，與安慰劑組相比，evolocumab組患者52周時(shí)的LDL-C水平較基線(xiàn)值降低（57.0±2.1）%（P），導入期接受不同處理的四組患者LDL-C水平均顯著(zhù)降低（均P0.001）。此外，evolocumab顯著(zhù)改善了apo B、Lp(a)、non-HDL-C、TG和HDL-C水平（均P）。Evolocumab組總的不良反應發(fā)生率與安慰劑組相同，嚴重不良反應、肌痛和肌酸激酶水平增高發(fā)生率略升高，神經(jīng)認知不良事件發(fā)生率略降低，對血糖參數無(wú)不利影響，肝酶增高率與安慰劑組相同，研究期間未檢出抗evolocumab的中和抗體。

    評論與展望

    PCSK9單抗的研發(fā)過(guò)程較順利，這次集中報告的五項evolocumab3期臨床試驗設計嚴謹而精細，顯示該藥物的調脂效果令人滿(mǎn)意。Evolocumab的療效在不同患者群中相當一致，治療12周能使LDL-C水平降低或進(jìn)一步降低53%——75%（均P＜0.001），顯著(zhù)優(yōu)于標準劑量的依折麥布（10mg/d）。Evolocumab安全性良好，還顯著(zhù)改善了其他血脂參數，其療效和安全性數據至少能維持1年。該藥需皮下注射，有140mg Q2W和420mg QM兩種方案，五項試驗顯示兩種方案調脂效果相當，420mg QM可能更適合臨床使用。

    有報告稱(chēng)PCSK9抑制劑在證實(shí)調脂效果后很快就會(huì )被美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市。筆者認為這種可能性不大。雖FDA有依據膽固醇、血壓或炎癥指標變化等替代性終點(diǎn)批準新藥上市的規定和先例，但近年來(lái)批評聲音不斷增強。如在調脂領(lǐng)域中，①依折麥布因有效降低LDL-C而在2002年獲準上市，但10多年來(lái)其臨床效益一直未能證實(shí)，使FDA審批新藥的公正性受到質(zhì)疑；②膽固醇酯轉運蛋白抑制劑torcetrapib顯著(zhù)升***DL-C但顯著(zhù)增加心血管病事件的事實(shí)，強調不能單憑替代性終點(diǎn)評價(jià)藥物療效；③去年11月公布的美國膽固醇管理新指南不再推薦特定的LDL-C治療靶目標；④FDA或許在等待依折麥布辛伐他汀片更多減少事件國際研究（IMPROVE-IT）的結果。如該研究獲得陽(yáng)性結果，FDA有可能會(huì )批準PCSK9單抗上市，否則，evolocumab能否成為臨床用藥至少須等待3——4年。因PCSK9抑制劑更多降低心血管事件研究（FOURIER）才啟動(dòng)不久，其他幾項大型臨床試驗也將在2017-2018年陸續完成，屆時(shí)我們才能比較可靠地判定這類(lèi)藥物對臨床硬終點(diǎn)事件的影響。

    PCSK9抑制劑長(cháng)期用藥的安全性須進(jìn)一步觀(guān)察。理論上，單抗類(lèi)藥物有可能誘導機體產(chǎn)生抗藥物抗體，從而降低藥物療效并增加副作用。晚近發(fā)現，除LDLR外PCSK9還有其他多種靶蛋白，可能參與肝再生、胰島素抵抗、病毒感染和神經(jīng)修復等病理生理過(guò)程。這些發(fā)現一方面激起人們對PCSK9抑制劑具“多效性”的興趣，另一方面也提示應關(guān)注該類(lèi)藥物的潛在副作用。最近，FDA要求PCSK9單抗研發(fā)廠(chǎng)家注意其產(chǎn)品的神經(jīng)認知功能損害可能性，理由是其他降脂藥物（包括他汀類(lèi)）已經(jīng)發(fā)現這一問(wèn)題。不過(guò)，迄今為止已完成的evolocumab、alirocumab和bococizumab的全部2期和3期臨床試驗，均未檢出神經(jīng)認知功能不良事件。

    在他汀十分強勢的當代，至少短時(shí)期內，其他調脂藥物的生存空間在于“拾遺補缺”。PCSK9單抗價(jià)格昂貴、使用不便，即便上市主要適用對象可能也是“小眾化”的，包括有他汀治療適應癥但不能耐受他汀的患者，使用足量他汀后LDL-C仍不能達標的嚴重高膽固醇血癥特別是家族性高膽固醇血癥患者，及他汀類(lèi)藥物無(wú)效的某些類(lèi)型血脂異常[如高Lp(a)血癥]患者。