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    孟德?tīng)栠z傳病是新生兒出生缺陷的重要原因之一.對于,這些疾病的診斷通常基于兒童的病癥、表型特點(diǎn)進(jìn)行臨床判斷,同時(shí)通過(guò)細胞、分子檢測手段確認染色體水平的結構變異或基因水平的突變進(jìn)行病因確認.傳統的細胞或分子診斷方法包括核型分析、芯片分析、目標基因的一代Sanger測序等,而隨著(zhù)二代測序的發(fā)展,高通量測序在疾病病因尋找中逐步顯示出巨大的潛力.

    二代測序方法中全基因組測序、外顯組測序和定向基因測序是最為常用的方法,各種方法各有其優(yōu)勢.全基因組測序覆蓋了最廣泛的區域,可以檢測非編碼區的突變,但測序量要求大,費用高,測序平均深度低,發(fā)現的突變的置信度可能下降.疾病相關(guān)基因的定向測序所需的測序量最少,獲得的測序深度最大,但不適合用于罕見(jiàn)的、或者相關(guān)疾病基因研究不成熟的遺傳病.而外顯子組測序相比全基因組測序降低測序量,提高測序深度,使得突變的發(fā)現更加可靠,而針對所有編碼區域、部分表達調控、microRNA測序等全面的檢測,相比定向基因測序更加全面,因而在目前來(lái)看在疾病病因診斷中的應用更廣.

    最近在新英格蘭發(fā)表的一篇文章1中利用NimbleGen SeqCap VCRome外顯子組捕獲對250個(gè)先天性發(fā)育異常的兒童進(jìn)行外顯子組測序,以確定其患病的遺傳機制,在25%的病人中發(fā)現82個(gè)高可疑的致病性突變.其中,33個(gè)病人為常染色體顯性遺傳,16個(gè)病人為常染色體隱特性遺傳,9個(gè)病人為X染色體遺傳疾.另外的4個(gè)病人被診斷出同時(shí)攜帶兩種不同疾病的致病基因突變,提示通過(guò)家族病史、身體檢查的診斷結果可能存在錯誤.該文獻詳細介紹了實(shí)驗方法、分析篩選和出具報告的過(guò)程,可供參考.

    作者認為相比核型分型、芯片、一代Sanger測序來(lái)說(shuō)這種外顯子捕獲測序方法的遺傳性病因檢出率更高,更接近正確的診斷結果,而從時(shí)間和成本上來(lái)說(shuō)又比其它檢測要低.有些結果雖然還需要后期實(shí)驗跟蹤驗證,但是仍然不影響這種方法成為臨床使用的診斷方案.

    在今年早些時(shí)間發(fā)表的另一篇文獻2中,使用了同一個(gè)NimbleGen SeqCap VCRome外顯子組捕獲試劑進(jìn)行遺傳病的突變檢測.此文中,作者對于進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth neuropathy)家族的病人同時(shí)進(jìn)行了全基因組及全外顯子組測序,外顯子組測序確認了SH3TC2 基因在該疾病的致病性作用,并表明目前的疾病突變數據庫可能存在錯誤,而個(gè)體的基因組結構改變可能影響基因變異的最終功能.文章比較了全基因組及全外顯子組測序發(fā)現的基因變異的差異,指出外顯子組測序通過(guò)提高測序深度,可以解析全基因組測序發(fā)現的一些模棱兩可的結果,發(fā)現更多有臨床意義的突變.