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    腦血管病作為神經(jīng)系統的常見(jiàn)病及多發(fā)病，是目前導致人類(lèi)死亡的三大主要疾病之一，也是第一大致殘性疾病。缺血性卒中是腦血管病最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占腦血管病的70％。在現有的諸多治療手段中，低溫是有效的神經(jīng)保護措施。自20世紀50年代低溫的神經(jīng)保護作用被發(fā)現已來(lái)。其已被提出用于外傷性腦損傷、卒中、心臟停搏性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病、肝性腦病、脊髓損傷及動(dòng)脈瘤手術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域。本文根據近年來(lái)文獻報道。就低溫在急性缺血性卒中治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。以期為開(kāi)展低溫的臨床應用提供依據。

    一、低溫的神經(jīng)保護機制

    早期研究表明。低溫可通過(guò)減少能量消耗、調節腦血流、抑制興奮性氨基酸和炎性因子、減少鈣離子內流及保護血腦屏障等多個(gè)方面起到神經(jīng)保護作用。近期研究提示。低溫可通過(guò)抑制Akt通路中的磷酸肌酶依賴(lài)性蛋白激酶-1、去染色體10的磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）的磷酸化及B一連環(huán)蛋白的降解，通過(guò)降低第二線(xiàn)粒體衍生Caspase激活物的表達，抑制上述因子引起的細胞凋亡作用。Satoh等提出低溫可抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的半乳凝素-3和吲哚基丁酸-1的表達，抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化。減少延遲性神經(jīng)細胞的死亡，起到神經(jīng)保護作用。Corbett等發(fā)現予大腦半球缺血性梗死5min沙土鼠以32cc的低溫治療，可保護海馬CAl區神經(jīng)元，保持微管締合蛋白2完整性，維持CAl區場(chǎng)電位，減少神經(jīng)損傷。Terao等同和Tirapelli等[Sl發(fā)現低溫可抑制熱休克蛋白70的神經(jīng)毒素作用，減少腦梗死后損傷。Terao等f(wàn)gl認為低溫通過(guò)抑制巨噬細胞炎癥蛋白-30及其受體一細胞趨化因子受體-6抑制腦梗死后的炎癥級聯(lián)反應。Horstmann等提出基質(zhì)金屬蛋白酶-2fMMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與大面積腦梗死引起的中線(xiàn)移位相關(guān)，而低溫治療可降低MMP-9活性，減輕中線(xiàn)移位。同樣，Burk等發(fā)現經(jīng)低溫治療的腦梗死大鼠的膠原Ⅳ分解和血紅蛋白滲出減少、尿激酶纖溶酶原激活物活性降低、MMP-9表達減少，從而通過(guò)保護基膜、減少腦梗死體積和出血、減少蛋白水解酶類(lèi)起到穩定微血管壁結構的作用。國內也可見(jiàn)類(lèi)似的研究報道。Li等認為低溫治療可抑制5-單磷酸腺苷激活性蛋白激酶（AMPK）活化，降低腦梗死后的能量代謝水平。

    上述研究結果進(jìn)一步證明了低溫通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎性反應、改善細胞代謝和穩定微血管結構。對缺血性卒中后的腦組織起到神經(jīng)保護作用。

    二、低溫的應用

    低溫分為輕度低溫（33～35.9℃）、中度低溫（28～32.9℃）、深度低溫（17～27.9℃）和超深度低溫（<17℃）。其中，輕、中度低溫統稱(chēng)為亞低溫。深度及超深度低溫由于其介導困難及并發(fā)癥嚴重而應用受限。目前大量動(dòng)物及臨床試驗均認為亞低溫的神經(jīng)保護作用明顯，并發(fā)癥相對較低，適合廣泛應用于臨床，且輕度低溫較中度低溫效果更佳。缺血性卒中的最佳低溫治療持續時(shí)間目前尚無(wú)定論，但大多數試驗結果支持不應少于24~48h[14-16]。在最適治療溫度方面，Kollmar等舊研究了32-37℃的低溫治療大鼠缺血性卒中的效果，結果顯示33℃、34℃組在減少腦梗死體積和神經(jīng)功能恢復方面效果最佳，其中34℃組更能減少炎癥反應。關(guān)于低溫治療的時(shí)間窗，越早給予治療預后效果越好的觀(guān)點(diǎn)被廣泛認同。盡管大多數實(shí)驗提示低溫治療的時(shí)間窗為發(fā)病后3h內，但Clark等研究發(fā)現低溫治療持續48 h以上，即使延遲治療時(shí)間窗，也可產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。在復溫率方面，目前普遍認為愈緩慢的復溫愈能減少顱內壓反跳性增高及腦疝的風(fēng)險，但其定量研究少見(jiàn)報道。Bardutzky和Schwabtl提出低溫治療持續24---48h者復溫率應為1oC／4-8h，低溫治療持續48h以上者復溫率應為1℃／8-12h。

    1.低溫治療的方式：傳統的體表低溫具有方便、快捷、經(jīng)濟等優(yōu)點(diǎn)，其中局部低溫較全身低溫更有副作用小、費用低的優(yōu)勢。但是，體表低溫介導緩慢，常需數小時(shí)才能達到靶溫度。近年來(lái)，日益成熟的血管內低溫技術(shù)受到人們推崇，已有研究證明血管內低溫生理鹽水灌注和血管內低溫裝置介導的選擇性腦低溫在人體是可行的。Chen等認為腦血管內介入技術(shù)介導的選擇性低溫可避免表面低溫降溫緩慢、并發(fā)癥發(fā)生率高的缺點(diǎn)，并同時(shí)減少癥狀性顱內出血的風(fēng)險。Konstas等認為在頸動(dòng)脈內以30mL／min的流量灌注低溫生理鹽水可使灌注的大腦半球在10min內達到中度低溫，這可能是最快的腦低溫介導方式。但是。灌注量過(guò)高并不能產(chǎn)生更多的益處，反而會(huì )增加腦水腫風(fēng)險圈。Wang等研究對比了全身、頭部及血管內介導的局部低溫治療的神經(jīng)保護作用，結果顯示血管內介導的局部低溫治療減少梗死體積、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復的作用最明顯。另外，其他如自動(dòng)循環(huán)冷卻動(dòng)脈血再灌注的低溫治療方法也被提出。該方法較生理鹽水灌注法減少了液體入量。降低了心臟超負荷、電解質(zhì)失衡和輸液反應等風(fēng)險，但由于相關(guān)技術(shù)的缺乏，暫僅見(jiàn)應用于動(dòng)物實(shí)驗中的報道。

    2.低溫治療的效果：亞低溫治療缺血性卒中的效果在不同的模型中結果相差甚大，考慮其受到多種因素影響，包括實(shí)驗動(dòng)物的種類(lèi)和年齡、缺血程度和持續時(shí)間、實(shí)驗終點(diǎn)的選擇等。但研究普遍都支持治療性低溫可通過(guò)多種途徑減少腦缺血后梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，減少致殘率等。只有一項名為低溫治療急性缺血性腦損傷（COOL-AlPtrial）的隨機試驗（為I期試驗）認為輕、中度低溫的治療效果有待商議，但不是有害的。由于該實(shí)驗為小樣本研究，故沒(méi)有顯示實(shí)驗組和對照組的死亡率和預后有明顯不同。靜脈內溶栓聯(lián)合低溫治療急性缺血性卒中試驗（ICTUS.L1是一項隨機的、多中心臨床試驗，通過(guò)對59例起病6h內的急性缺血性卒中患者的治療。初步證明了靜脈內溶栓與血管內低溫聯(lián)合治療缺血性卒中的可行性和安全性。另外，關(guān)于低溫治療后的遠期神經(jīng)保護作用目前尚有爭論。Colbourne等㈣認為40h的輕度低溫治療效果可持續至治療后第60天，而Inamasu等認為低溫治療16h后第3天起其神經(jīng)保護作用即消失。Sasaki等[271認為低溫治療可延遲腦梗死后去極化的發(fā)生，但不能阻止其出現，同樣支持低溫對缺血性卒中的遠期神經(jīng)保護作用不足的觀(guān)點(diǎn)。

    3.低溫治療的副作用：常見(jiàn)的副作用包括肺部感染、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、反跳性顱高壓、血小板減少癥和電解質(zhì)失衡等。近期實(shí)驗提出低溫與丁螺環(huán)酮、哌替啶、左美托咪啶和體表保溫聯(lián)用可有效降低低溫治療中的寒顫閾值，減少其副作用剮。ICTuS-L試驗認為治療性低溫可使肺感染發(fā)生率增高，但其發(fā)生與預后的關(guān)系及預防的可能性需進(jìn)一步試驗加以驗證。

    三、低溫的聯(lián)合應用

    除了阿司匹林和卒中單元外，溶栓治療是現階段美國食品與藥品管理局唯一認可及有效的急性缺血性卒中的治療方法，但其臨床廣泛應用受到治療時(shí)間窗短和潛在副作用大的限制。低溫治療可延長(cháng)組織纖溶酶原激活物（tPA）的治療時(shí)間窗（如3~9h），但同時(shí)也可能減弱tPA的溶栓作用和安全性。Shaw等㈨提出了tPA溶栓效果的溫度依賴(lài)模型。認為tPA的溶栓效果在低溫時(shí)降低。Martin.Schild等認為混合了咖啡因和乙醇的caffeinol單獨或與tPA聯(lián)合靜脈應用，對急性缺血性卒中有神經(jīng)保護作用，且caffeinol與tPA聯(lián)合應用是安全的。胞二磷膽堿、地西泮、單磷酸腺苷（AMP）等與治療性低溫的聯(lián)合應用也在相關(guān)文獻中被提出[32-3”，表明其均可一定程度上增強低溫的神經(jīng)保護作用。

    四、低溫的其他相關(guān)研究

    自動(dòng)腦溫調控系統首次應用于重癥監護病房（ICU）的患者即取得了良好穩定的結果。Kollmar等p51認為低溫治療患者機械通氣時(shí)選擇PH通氣法可增加腦灌注，且不影響平均動(dòng)脈壓。Kozak等[蚓提出了磁共振彌散成像監測低溫治療中側腦室溫度的可行性。Brock等吲回顧分析了自1965年至2008年的臨床前期和臨床低溫應用實(shí)驗，提出治療性低溫更容易引起藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變，倡議廣泛開(kāi)展低溫治療患者的治療藥物檢測。關(guān)于低溫治療對患者的腎功能、心功能、機體免疫調節功能的影響也在各種文獻中被報道，結果顯示，低溫可降低心、腎排出量，保持每搏輸出量和平均動(dòng)脈壓，短期低溫（24h）可提高免疫水平，而長(cháng)期低溫（>24h）則增加促炎癥細胞因子水平。

    綜上所述。低溫對于急性缺血性卒中的神經(jīng)保護作用是肯定的，大量動(dòng)物實(shí)驗及臨床試驗支持這一結論。但不能將動(dòng)物實(shí)驗的結果全部應用于人體，因此也需大宗的臨床隨機對照試驗用于肯定其治療缺血性卒中的有效性，并指導具體應用指南的制定。

    施倩等， 中華神經(jīng)醫學(xué)雜志，2012,11（2）：205-206